REGULATION OF ALS AND ITS ROLE IN THE IGF SYSTEM

ALS 的监管及其在 IGF 系统中的作用

• 批准号: 2905903
• 负责人: YVES R BOISCLAIR
• 金额: $ 14.45万
• 依托单位: CORNELL UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 1997-09-26 至 2002-06-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/2905903
• 关键词: gene targeting; genetic regulatory element; genetic transcription; hormone binding protein; hormone regulation /control mechanism; insulinlike growth factor; laboratory mouse; laboratory rat; liver cells; protein structure function; transfection

The long term objective is to understand the physiology of the insulin-like growth factor system. The IGF system is essential to normal growth and development. Defects in the various components of the IGF system have been identified in cancer, diabetes and undernutrition. In addition to the classical interaction with receptors, IGF-I and IGF-II the ligands of the IGF system associate with six soluble carrier proteins called insulin-like growth factor binding protein (IGFBP1-6). Postnatally, the functional IGF transporting unit is actually a ternary complex formed by association of IGF with IGFBP-3 and a third protein called acid-labile subunit (ALS). The focus of this application is on ALS because current evidence suggests that ALS determines surum levels of IGF-I and -II and their delivery to target tissue. Growth hormone is a major factor controlling the circulating levels of ALS. The mechanisms underlying this regulation, however, have not been defined. This proposal addresses the nature of growth hormone regulation of ALS and its role in vivo. The specific aims and methods are: 1. To determine themechanism by which growth hormone regulates the abundance of ALS mRNA in the liver of mice. This will be done by comparing in liver the abundance of ALS mRNA and the rate of transcription of the gene under different growth hormone status. 2. To define the cis-elements in the 5' upstream region of the ALS gene that mediate the growth hormone and basal activation of transcription. This will be done by transfecting into liver cells luciferase minigenes driven by the promoter of the ALS gene. 3. To study the fuction of the ALS protein in vivo. This will be done by obtaineng and studying mice in which the ALS protein is absent. These mice iwll be created by the gene knockout approach.

长期目标是了解身体的生理学 胰岛素样生长因子系统。 IGF 系统对于 正常生长发育。 各方面的缺陷 IGF 系统的组成部分已在癌症中被发现， 糖尿病和营养不良。 除了经典的互动 与受体 IGF-I 和 IGF-II 一起作为 IGF 系统的配体 与六种可溶性载体蛋白（称为胰岛素样生长）相关 因子结合蛋白（IGFBP1-6）。 出生后，功能性 IGF 运输单元实际上是由以下组成的三元复合物 IGF 与 IGFBP-3 以及第三种蛋白质的关联 酸不稳定亚基（ALS）。 该应用程序的重点是 ALS 因为目前的证据表明 ALS 决定了surum IGF-I 和-II 的水平及其向靶组织的递送。 生长 激素是控制 ALS 循环水平的主要因素。 然而，这一监管的机制尚未得到证实。 被定义。 该提案涉及增长的本质 ALS 的激素调节及其体内作用。 具体目标 和方法是： 1. 确定生长激素的作用机制 调节小鼠肝脏中 ALS mRNA 的丰度。 这 将通过比较肝脏中 ALS mRNA 的丰度来完成 以及不同生长条件下基因的转录率 激素状态。 2. 定义 5' 上游区域的顺式元件 介导生长激素和基础激活的 ALS 基因 的转录。 这将通过转染肝细胞来完成 由 ALS 基因启动子驱动的荧光素酶小基因。 3.研究ALS蛋白的体内功能。 这将是 通过获得并研究含有 ALS 蛋白的小鼠来完成 缺席的。 这些小鼠将通过基因敲除而产生 方法。