Probing the molecular origins of the species-selectivity of microtubule-directed fungicides
探究微管导向杀菌剂物种选择性的分子起源
基本信息
- 批准号:BB/L001993/1
- 负责人:
- 金额:$ 53.41万
- 依托单位:
- 依托单位国家:英国
- 项目类别:Research Grant
- 财政年份:2013
- 资助国家:英国
- 起止时间:2013 至 无数据
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
Septoria leaf blotch is a key disease affecting wheat and barley production, especially in Northern Europe. Septoria is currently controlled using antifungal sprays that target the fungal microtubules whilst leaving wheat and human microtubules unaffected. Inhibiting microtubules prevents the fungal cells from dividing and ultimately kills them, whilst leaving wheat and human cells unaffected. The approach works, but resistance is an increasing problem. We need urgently to understand how resistance arises and we need to develop new and better antifungals that are effective against the resistant strains of the Septoria fungus. Syngenta is trying to do this, and would ideally like to be able to test possible new agents on isolated microtubules from Septoria, comparing their response with that of microtubules from wheat and from humans. Ideally, Syngenta would like to have purified microtubules from resistant Septoria cells, to compare them with those from non-resistant cells and understand why the microtubules from the resistant cells are not affected by the fungicide. Nothing like this is currently possible - mammalian microtubules can be purified fairly readily, but no one has so far been able to purify Septoria microtubules, or wheat microtubules. The lack of tests based on purified microtubules at present limits the rate at which new antifungals can be designed and developed at Syngenta and elsewhere.The Cross lab is expert at purifying microtubule proteins. For example, we have recently succeeded in purifying microtubule protein from yeast cells. In this project we will collaborate with Syngenta to isolate microtubule protein from Septoria cells, wheat cells and human cells, and develop miniaturised tests so that possible antifungal compounds can be checked to make sure they target the Septoria microtubules whilst leaving wheat and human microtubules unaffected. Syngenta will grow Septoria cells for us in industrial quantities, and we will process them to obtain tubulin using the techniques we have already developed for purifying yeast tubulin. We will also make tubulin from wheat seedlings, and from cultured human cells. To obtain large quantities of microtubule protein from all these sources, we will combine our own methods with newly-available techniques for highly efficient purification of microtubule protein. We will compare the actions of different antifungals on our collection of purified microtubules from Septoria, resistant Septoria, wheat and humans, using existing measures of microtubule stability, but also by looking at the microtubules directly by light microscopy. We can then formulate ideas about how the fungicides actually work at the molecular level, and what it is that is different, at the molecular level, between the resistant and non-resistant Septoria. We will test theses ideas by engineering yeast tubulin to make it susceptible or resistant to our antifungal agents. This is the ultimate benchmark of our understanding - if we can prove that we know how to engineer the microtubule protein from yeast so that it has the same susceptibility to antifungals as the Septoria protein, than we can truly say we understand how the antifungal fits into the microtubule protein and controls its behaviour. This information can then be fed back into the workflow for the development of new antifungals. Septoria infection affects virtually all wheat grown in the UK. Application of fungicides is estimated to boost yields by ~20% and therefore without fungicide use UK cereal growers would suffer an economic loss of between £380 and £465 million each year (figures sourced from a Rothamsted on-line report). If ultimately successful, the potential impact of this research would therefore be significant for the UK economy. The new techniques and knowledge that we develop will be transferred to Syngenta, thereby accelerating the discovery and development of new MT-directed antifungals within the project lifetime.
Septoria叶斑病是影响小麦和大麦生产的主要病害,特别是在北欧。Septoria目前使用抗真菌喷雾剂控制,该喷雾剂针对真菌微管,同时不影响小麦和人类微管。抑制微管可以阻止真菌细胞分裂并最终杀死它们,同时不影响小麦和人类细胞。这种方法是有效的,但阻力是一个日益严重的问题。我们迫切需要了解耐药性是如何产生的,我们需要开发新的和更好的抗真菌药物,以有效对抗Septoria真菌的耐药菌株。先正达正在努力做到这一点,并希望能够在Septoria分离的微管上测试可能的新药物,将其与小麦和人类微管的反应进行比较。理想情况下,先正达希望从耐药的Septoria细胞中纯化微管,将它们与非耐药细胞进行比较,并了解为什么耐药细胞的微管不受杀菌剂的影响。目前还不可能做到这一点——哺乳动物的微管可以很容易地纯化,但到目前为止还没有人能够纯化Septoria微管或小麦微管。目前缺乏基于纯化微管的测试,限制了先正达和其他地方设计和开发新型抗真菌药物的速度。克罗斯实验室是纯化微管蛋白的专家。例如,我们最近成功地从酵母细胞中纯化了微管蛋白。在这个项目中,我们将与先正达合作,从Septoria细胞、小麦细胞和人类细胞中分离微管蛋白,并开发小型测试,以便检查可能的抗真菌化合物,以确保它们靶向Septoria微管,同时不影响小麦和人类微管。先正达将为我们培养工业批量的Septoria细胞,我们将使用我们已经开发的纯化酵母微管蛋白的技术对它们进行加工以获得微管蛋白。我们还将从小麦幼苗和培养的人类细胞中制造微管蛋白。为了从所有这些来源中获得大量的微管蛋白,我们将把自己的方法与最新的技术相结合,进行高效的微管蛋白纯化。我们将比较不同的抗真菌剂对我们收集的Septoria、耐药Septoria、小麦和人类纯化微管的作用,使用现有的微管稳定性测量方法,也可以通过光学显微镜直接观察微管。然后我们就可以构想出杀菌剂是如何在分子水平上起作用的,以及在分子水平上,抗药性和非抗药性的Septoria有什么不同。我们将通过改造酵母微管蛋白来测试这些想法,使其对我们的抗真菌药物敏感或耐药。这是我们理解的最终基准——如果我们能够证明我们知道如何从酵母中设计微管蛋白,使其对抗真菌药物具有与Septoria蛋白相同的敏感性,那么我们就可以说我们真正了解了抗真菌药物是如何融入微管蛋白并控制其行为的。这些信息可以反馈到工作流程中,用于开发新的抗真菌药物。Septoria感染几乎影响了英国种植的所有小麦。据估计,使用杀菌剂可以提高产量约20%,因此,如果不使用杀菌剂,英国谷物种植者每年将遭受3.8亿至4.65亿英镑的经济损失(数据来自洛桑研究所的在线报告)。如果最终成功,这项研究的潜在影响将对英国经济产生重大影响。我们开发的新技术和知识将被转移到先正达,从而在项目生命周期内加速发现和开发新的mt定向抗真菌药物。
项目成果
期刊论文数量(4)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Nucleotide- and Mal3-dependent changes in fission yeast microtubules suggest a structural plasticity view of dynamics.
- DOI:10.1038/s41467-017-02241-5
- 发表时间:2017-12-13
- 期刊:
- 影响因子:16.6
- 作者:von Loeffelholz O;Venables NA;Drummond DR;Katsuki M;Cross R;Moores CA
- 通讯作者:Moores CA
Review: Mechanochemistry of the kinesin-1 ATPase.
评论:运动蛋白-1 ATPase的机械化学。
- DOI:10.1002/bip.22862
- 发表时间:2016-08
- 期刊:
- 影响因子:2.9
- 作者:Cross RA
- 通讯作者:Cross RA
{{
item.title }}
{{ item.translation_title }}
- DOI:
{{ item.doi }} - 发表时间:
{{ item.publish_year }} - 期刊:
- 影响因子:{{ item.factor }}
- 作者:
{{ item.authors }} - 通讯作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ patent.updateTime }}
Robert Cross其他文献
Fine- and coarse-scale movements and habitat use by Wood Turtles (Glyptemys insculpta) based on probabilistic modeling of radiotelemetry and GPS-telemetry data
基于无线电遥测和 GPS 遥测数据的概率模型,木龟 (Glyptemys insculpta) 的精细和粗尺度运动以及栖息地利用
- DOI:
10.1139/cjz-2017-0343 - 发表时间:
2018 - 期刊:
- 影响因子:1.4
- 作者:
D. Thompson;Tom Swystun;J. Cross;Robert Cross;D. Chartrand;C. Edge - 通讯作者:
C. Edge
ケネス・レクスロス・アゲイン
肯尼思·雷克斯罗斯再次
- DOI:
- 发表时间:
2015 - 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:
田口哲也;李心媛;高田直子;村田冴子;田口哲也;Robert Cross;Robert Cross;田口哲也 - 通讯作者:
田口哲也
Eliminating 'Womb' in the Countess of Pembroke's Psalmes
消除彭布罗克伯爵夫人诗篇中的“子宫”
- DOI:
- 发表时间:
2016 - 期刊:
- 影响因子:0.1
- 作者:
田口哲也;李心媛;高田直子;村田冴子;田口哲也;Robert Cross;Robert Cross;田口哲也;Robert Cross;Robert Cross;Robert Cross;田口哲也;田口哲也;田口哲也;Raphael Lambert;松岡信哉;Raphael Lambert;松岡信哉;Raphael Lambert;松岡信哉;Raphael Lambert;松岡信哉;ラファエル ロンベール;Shinya MATSUOKA;Shinya Matsuoka;Raphael Lambert;Tomoko Takeyama;松岡信哉;Raphael Lambert;竹山友子;松岡信哉;Tomoko Takeyama - 通讯作者:
Tomoko Takeyama
“Unsustainable Freedom: The Civil War Narratives of Warren and Faulkner.” in Faulkner and Warren. Christopher Rieger and Robert W. Hamblin編著
《不可持续的自由:沃伦和福克纳的内战叙述》,克里斯托弗·里格和罗伯特·W·汉布林编辑。
- DOI:
- 发表时间:
2015 - 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:
田口哲也;李心媛;高田直子;村田冴子;田口哲也;Robert Cross;Robert Cross;田口哲也;Robert Cross;Robert Cross;Robert Cross;田口哲也;田口哲也;田口哲也;Raphael Lambert;松岡信哉;Raphael Lambert;松岡信哉;Raphael Lambert;松岡信哉;Raphael Lambert;松岡信哉;ラファエル ロンベール;Shinya MATSUOKA;Shinya Matsuoka;Raphael Lambert;Tomoko Takeyama;松岡信哉;Raphael Lambert;竹山友子;松岡信哉;Tomoko Takeyama;松岡信哉;Tomoko Takeyama;Shinya MATSUOKA;竹山友子;Shinya MATSUOKA - 通讯作者:
Shinya MATSUOKA
八木敏雄著『マニエリスムのアメリカ』(南雲堂2011年)書評
八木俊雄 (Nanundo) 的《美国的矫饰主义》书评 (Nanundo 2011)
- DOI:
- 发表时间:
2015 - 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:
田口哲也;李心媛;高田直子;村田冴子;田口哲也;Robert Cross;Robert Cross;田口哲也;Robert Cross;Robert Cross;Robert Cross;田口哲也;田口哲也;田口哲也;Raphael Lambert;松岡信哉;Raphael Lambert;松岡信哉;Raphael Lambert;松岡信哉;Raphael Lambert;松岡信哉;ラファエル ロンベール;Shinya MATSUOKA;Shinya Matsuoka;Raphael Lambert;Tomoko Takeyama;松岡信哉;Raphael Lambert;竹山友子;松岡信哉;Tomoko Takeyama;松岡信哉;Tomoko Takeyama;Shinya MATSUOKA;竹山友子;Shinya MATSUOKA;Shinya Matsuoka;Tomoko Takeyama;松岡信哉;竹山友子;竹山 友子;Tomoko Takeyama;入子文子;入子文子;入子文子;入子文子;入子文子;入子文子 - 通讯作者:
入子文子
Robert Cross的其他文献
{{
item.title }}
{{ item.translation_title }}
- DOI:
{{ item.doi }} - 发表时间:
{{ item.publish_year }} - 期刊:
- 影响因子:{{ item.factor }}
- 作者:
{{ item.authors }} - 通讯作者:
{{ item.author }}
{{ truncateString('Robert Cross', 18)}}的其他基金
Planning Grant for the Establishment of a Multi-University Center for Membrane Applied Science and Technology (University of Arkansas/University of Colorado)
建立多大学膜应用科学与技术中心的规划拨款(阿肯色大学/科罗拉多大学)
- 批准号:
9905236 - 财政年份:1999
- 资助金额:
$ 53.41万 - 项目类别:
Standard Grant
相似国自然基金
配子生成素GGN不同位点突变损伤分子伴侣BIP及HSP90B1功能导致精子形成障碍的发病机理
- 批准号:82371616
- 批准年份:2023
- 资助金额:49.00 万元
- 项目类别:面上项目
MYRF/SLC7A11调控施万细胞铁死亡在三叉神经痛脱髓鞘病变中的作用和分子机制研究
- 批准号:82370981
- 批准年份:2023
- 资助金额:48.00 万元
- 项目类别:面上项目
PET/MR多模态分子影像在阿尔茨海默病炎症机制中的研究
- 批准号:82372073
- 批准年份:2023
- 资助金额:48.00 万元
- 项目类别:面上项目
GREB1突变介导雌激素受体信号通路导致深部浸润型子宫内膜异位症的分子遗传机制研究
- 批准号:82371652
- 批准年份:2023
- 资助金额:45.00 万元
- 项目类别:面上项目
靶向PARylation介导的DNA损伤修复途径在恶性肿瘤治疗中的作用与分子机制研究
- 批准号:82373145
- 批准年份:2023
- 资助金额:49.00 万元
- 项目类别:面上项目
O6-methyl-dGTP抑制胶质母细胞瘤的作用及分子机制研究
- 批准号:82304565
- 批准年份:2023
- 资助金额:30.00 万元
- 项目类别:青年科学基金项目
OBSL1功能缺失导致多指(趾)畸形的分子机制及其临床诊断价值
- 批准号:82372328
- 批准年份:2023
- 资助金额:49.00 万元
- 项目类别:面上项目
Irisin通过整合素调控黄河鲤肌纤维发育的分子机制研究
- 批准号:32303019
- 批准年份:2023
- 资助金额:30.00 万元
- 项目类别:青年科学基金项目
转录因子LEF1低表达抑制HMGB1致子宫腺肌病患者子宫内膜容受性低下的分子机制
- 批准号:82371704
- 批准年份:2023
- 资助金额:49.00 万元
- 项目类别:面上项目
上皮细胞黏着结构半桥粒在热激保护中的作用机制研究
- 批准号:31900545
- 批准年份:2019
- 资助金额:24.0 万元
- 项目类别:青年科学基金项目
相似海外基金
ORIGINS - Organic molecular generation of protocells on iron minerals
起源 - 在铁矿物上有机分子生成原始细胞
- 批准号:
NE/Z000041/1 - 财政年份:2024
- 资助金额:
$ 53.41万 - 项目类别:
Research Grant
Understanding the origins and mechanisms of aryl hydrocarbon receptor promiscuity
了解芳烃受体混杂的起源和机制
- 批准号:
10679532 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 53.41万 - 项目类别:
Molecular origins and evolution to chemoresistance in germ cell tumors
生殖细胞肿瘤中化学耐药性的分子起源和进化
- 批准号:
10443070 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 53.41万 - 项目类别:
Molecular Origins and Evolution to Chemoresistance in Germ Cell Tumors
生殖细胞肿瘤化疗耐药的分子起源和进化
- 批准号:
10773483 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 53.41万 - 项目类别:
Elucidating the Cellular Origins of lung adenocarcinoma
阐明肺腺癌的细胞起源
- 批准号:
10743611 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 53.41万 - 项目类别:
Discovering the Timing and Origins of Bone and Soft Tissue Cancers
发现骨癌和软组织癌的发生时间和起源
- 批准号:
10728720 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 53.41万 - 项目类别:
Molecular Origins of Neurodegeneration through Force Detangling of Toxic RNA
通过强制解开有毒 RNA 导致神经退行性变的分子起源
- 批准号:
10667873 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 53.41万 - 项目类别:
Genetic Origins of Adverse Outcomes in African Americans with Lymphoma
非裔美国人淋巴瘤不良后果的遗传起源
- 批准号:
10587289 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 53.41万 - 项目类别:
Elucidation of the molecular mechanism defining the position of human replication origins by the AID2 system and its application.
阐明AID2系统定义人类复制起点位置的分子机制及其应用。
- 批准号:
23KJ0999 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 53.41万 - 项目类别:
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
Origins of sex differences in the mechanisms of obesity-associated hypertension
肥胖相关高血压机制中性别差异的起源
- 批准号:
10678441 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 53.41万 - 项目类别: