CARCINOGEN-INDUCED DELETION MUTAGENESIS IN V79 CELLS

V79 细胞中致癌物诱导的缺失突变

基本信息

  • 批准号:
    3196507
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 15.07万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    1990
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    1990-09-30 至 1993-07-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Deletion mutagenesis and inactivation of tumor suppressor genes is an important step leading to cellular immortality, carcinogenesis, and metastatic tumor progression. Active repair of DNA lesions helps to avoid the formation of mutations and cancer. Recent evidence indicates that DNA sequence, chromosomal structure, and genomic location all contribute to the specificity and efficiency of DNA repair and mutagenesis. Until now, it was not possible to separate these variables and study the repair and mutagenesis of one gene at more than one genomic site. Several stable gpt+ transgenic V79 cell lines were recently developed each containing one integrated copy of the gpt gene located at a unique site within the genome and exhibiting spontaneous mutagenesis that is not the result of gene loss of inactivation. The g12 cell line, when treated with clastogens, shows a small colony mutant phenotype which may indicate the formation of multilocus deletions extending into an adjacent essential gene and thus provide a convenient way to score, select, and analyze this type of mutation. The g12 cells plus one or two additional cell lines (chosen based on their bleomycin- and EMS-induced mutation frequencies) will be studied further. The gpt gene in these cells will be mapped and its location within the V79 genome determined by in situ hybridization. The small colony mutant phenotype of the g12 cell line will be studied to determine if it is the result of large deletions or rearrangements extending beyond the gpt gene. Deletion mutations that include a portion of the gpt gene will be cloned and sequenced. The gpt sequences in nonrevertable mutants will be amplified by polymerase chain reaction and intragenic deletions and mutations analyzed. UV- and EMS-induced repair of the gpt gene will also be analyzed using a novel technique based on Hanawalt's gene-specific repair assay. The modified assay will measure the incorporation of BrdUrd into repair patches within the gpt gene by UV photolysis of the BrdUrd-containing sequences prior to quantitation of the DNA by the Southern technique. The sequence dependence of induced mutagenesis within the gene will be analyzed and compared with the strand specificity of repair. The results of these studies will provide new insights into the role of chromosomal location in DNA mutagenesis and help to explain the genetic variability of clastogens.
肿瘤抑制基因的缺失突变和失活是一种 导致细胞永生、致癌的重要一步 转移性肿瘤进展。 主动修复 DNA 损伤有助于避免 突变和癌症的形成。 最近的证据表明 DNA 序列、染色体结构和基因组位置都有助于 DNA 修复和诱变的特异性和效率。 直到现在,它 不可能分离这些变量并研究修复和 一种基因在多个基因组位点发生突变。 几个稳定的gpt+ 最近开发了转基因 V79 细胞系,每个细胞系含有一个 位于基因组内独特位点的 gpt 基因的整合副本 并表现出自发突变,这不是基因丢失的结果 的失活。 当用断裂剂处理时,g12 细胞系显示出 小集落突变表型可能表明形成 多位点缺失延伸到邻近的必需基因,因此 提供了一种方便的方法来评分、选择和分析此类类型 突变。 g12 细胞加上一或两个额外的细胞系(选择 基于博来霉素和 EMS 诱导的突变频率) 进一步研究。 这些细胞中的 gpt 基因将被定位,其 通过原位杂交确定 V79 基因组内的位置。 这 将研究 g12 细胞系的小集落突变体表型 确定它是否是大量删除或重排的结果 延伸到gpt基因之外。 包含一部分的缺失突变 gpt 基因的一部分将被克隆并测序。 gpt 序列在 不可逆突变体将通过聚合酶链式反应进行扩增 分析基因内缺失和突变。 UV 和 EMS 诱导的修复 gpt 基因也将使用基于 Hanawalt 的基因特异性修复测定。 修改后的测定将测量 通过 UV 将 BrdUrd 掺入 gpt 基因内的修复补丁中 在定量之前对含有 BrdUrd 的序列进行光解 DNA通过Southern技术获得。 诱导的序列依赖性 将分析基因内的诱变并与链进行比较 修复的特异性。 这些研究结果将提供新的 深入了解染色体位置在 DNA 突变中的作用并提供帮助 解释断裂剂的遗传变异性。

项目成果

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