RETINOIC ACID RECEPTOR IN MYELOID LEUKEMIA

髓系白血病中的视黄酸受体

基本信息

项目摘要

Retinoic acid (RA) induces the in vitro granulocytic differentiation of the HL-60 promyelocytic leukemia cell line and is a potentially attractive alternative therapeutic agent for the treatment of acute myelogenous leukemia (AML) particularly of the promyelocytic (M3) variety. Nevertheless, the therapeutic efficacy of RA is severely limited by the fact that it does not induce differentiation of most other types of AML cells. Utilizing retroviral-mediated gene transduction we have determined that the retinoic acid receptor alpha (RAR-alpha), a member of the steroid/thyroid hormone receptor superfamily of nuclear transcription factors, plays a critical and central role in mediating RA-induced granulocytic differentiation of HL-60 cells. Paradoxically, however, most myeloid leukemia cells, including those that are clearly RA-unresponsive, also express RA receptor alpha mRNA. We wish to determine whey some AML cells are sensitive to RA-induced terminal differentiation while most others are not. We will determine whether RA-resistant myeloid leukemias exhibit structural and functional abnormalities in the RA receptor itself, harbor other factors such as thyroid hormone receptors or "dominant negative" RA receptor mutations which may negatively regulate the activity of normal RA receptors, or exhibit differences in molecular events occurring "downstream" of RA receptor activation. We will also assess the tissue specific activity of the different RA receptors (RAR- alpha, beta, gamma and RXR-alpha) in hematopoietic cells. These studies should help determine the molecular basis for both RA-induced differentiation and RA- resistance of myeloid leukemia cells. Moreover, the studies on thyroid hormone-retinoic acid receptor interaction should provide considerable insight into the role these important transcription factors play in hematopoietic cell growth and differentiation.
维甲酸(RA)体外诱导粒细胞分化的实验研究 HL-60早幼粒细胞白血病细胞系是一种具有潜在吸引力的 治疗急性髓系白血病的替代治疗药物 白血病(AML),尤其是早幼粒细胞白血病(M3)。 然而,RA的治疗效果受到以下因素的严重限制 它不会引起大多数其他类型的急性髓细胞白血病的分化 细胞。利用逆转录病毒介导的基因转导,我们已经确定 维甲酸受体α(RAR-α)是 核转录类固醇/甲状腺激素受体超家族 因子在介导RA诱导中起着关键和核心的作用 HL-60细胞向粒细胞分化的实验研究然而,矛盾的是,大多数 髓系白血病细胞,包括那些明显对RA不敏感的细胞, 同时也表达RA受体αmRNA。我们希望确定为什么会有一些AML 细胞对RA诱导的终末分化敏感,而大多数细胞 其他人则不是。我们将确定RA耐药髓系白血病 表现出RA受体本身的结构和功能异常, 其他因素,如甲状腺激素受体或“显性” “阴性”RA受体突变可能对活性产生负性调节 正常RA受体的差异,或者在分子事件上表现出差异 发生在RA受体激活的“下游”。我们亦会评估 不同RA受体的组织特异性活性(RAR-α,β, γ和RXR-α)。这些研究应该会有所帮助 确定类风湿性关节炎诱导分化和类风湿关节炎的分子基础 髓系白血病细胞的耐药性。此外,对甲状腺的研究 激素-维甲酸受体的相互作用应该会提供相当大的 洞察这些重要的转录因子在 造血细胞的生长和分化。

项目成果

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