Cellular Functions of Proteasome-Associated Ubiquitin Ligase Activity

蛋白酶体相关泛素连接酶活性的细胞功能

基本信息

  • 批准号:
    BB/S016767/1
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 64.22万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    英国
  • 项目类别:
    Research Grant
  • 财政年份:
    2019
  • 资助国家:
    英国
  • 起止时间:
    2019 至 无数据
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

The ubiquitin-26S proteasome has vital roles in cellular signalling by selectively degrading proteins that are short-lived or damaged. In eukaryotes attachment of the conserved small protein ubiquitin marks substrates for recruitment to the proteasome where they are proteolysed into small peptides. Failure to degrade ubiquitin-marked substrates causes severe cellular stress and is a leading cause of developmental defects across different eukaryotes, including human pathologies such as neurodegenerative diseases, autoimmunity, cardiomyopathy, and genetic disorders like cystic fibrosis. Understanding the conserved regulatory mechanisms that govern healthy proteasome functioning therefore has the potential to impact diverse fields in biomedicine and biotechnology. Recent findings indicate that upon arrival at the proteasome, substrates may undergo further modification by ubiquitin. But why do substrates require further polyubiquitination if they have already been recruited to the proteasome? Although it has been suggested that such 'last-minute' polyubiquitination facilitates proteasome processivity, the mechanisms underpinning this activity remain elusive. We recently demonstrated that ubiquitin ligases from the HECT-type family physically associate with the proteasome, thereby governing universal substrate polyubiquitination and associated phenotypical traits. Intriguingly, HECT-type ligases interact with multiple E3 ubiquitin ligases from distinct signalling pathways. Based on these findings we propose to elucidate the substrate repertoires of HECT-type ligases and explore new hypotheses for their role in signalling: (1) does healthy proteasome function require substrate relay from multiple E3 ligases to proteasome-associated HECT-type ligases?; (2) do proteasome-associated HECT-type ligases modify the activity of interacting E3 ligases, thereby enabling proteasomes to feedback regulate ubiquitin-mediated signalling pathways? Understanding how HECT-type ligases promote proteasome function will aid in targeted design of new strategies to improve proteasome function during disease.
泛素-26S蛋白酶体通过选择性降解短寿命或受损的蛋白质在细胞信号传导中起重要作用。在真核生物中,保守的小蛋白泛素的附着标志着底物被募集到蛋白酶体中,在蛋白酶体中它们被蛋白水解成小肽。未能降解泛素标记的底物会导致严重的细胞应激,并且是不同真核生物发育缺陷的主要原因,包括人类病理学,如神经退行性疾病,自身免疫,心肌病和遗传性疾病,如囊性纤维化。因此,了解控制健康蛋白酶体功能的保守调控机制有可能影响生物医学和生物技术的各个领域。最近的研究结果表明,到达蛋白酶体后,底物可能会受到泛素的进一步修饰。但是,如果底物已经被蛋白酶体吸收,为什么还要进一步多聚泛素化呢?虽然有人认为这种“最后一刻”的多聚泛素化促进了蛋白酶体的持续合成能力,但支持这种活性的机制仍然难以捉摸。我们最近证明,从HECT型家族的泛素连接酶物理关联的蛋白酶体,从而管理通用底物聚泛素化和相关的表型性状。有趣的是,HECT型连接酶与来自不同信号通路的多种E3泛素连接酶相互作用。基于这些发现,我们提出了阐明HECT型连接酶的底物库,并探索它们在信号传导中作用的新假设:(1)健康的蛋白酶体功能是否需要从多个E3连接酶到蛋白酶体相关的HECT型连接酶的底物中继?(2)蛋白酶体相关的HECT型连接酶是否会改变相互作用的E3连接酶的活性,从而使蛋白酶体能够反馈调节泛素介导的信号通路?了解HECT型连接酶如何促进蛋白酶体功能将有助于有针对性地设计新策略以改善疾病期间的蛋白酶体功能。

项目成果

期刊论文数量(10)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
The emerging roles of deubiquitinases in plant proteostasis.
  • DOI:
    10.1042/ebc20210060
  • 发表时间:
    2022-08-05
  • 期刊:
  • 影响因子:
    6.4
  • 作者:
  • 通讯作者:
SUMOylation regulates Lem2 function in centromere clustering and silencing
SUMOylation 调节 Lem2 在着丝粒聚类和沉默中的功能
  • DOI:
    10.1101/2022.11.02.514898
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Strachan J
  • 通讯作者:
    Strachan J
Characterising Plant Deubiquitinases with in vitro Activity-based Labelling and Ubiquitin Chain Disassembly Assays.
  • DOI:
    10.21769/bioprotoc.4015
  • 发表时间:
    2021-05-05
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0.8
  • 作者:
    Skelly MJ;Spoel SH
  • 通讯作者:
    Spoel SH
Harnessing the ubiquitin code to respond to environmental cues.
  • DOI:
    10.1042/ebc20210094
  • 发表时间:
    2022-08-05
  • 期刊:
  • 影响因子:
    6.4
  • 作者:
  • 通讯作者:
Dynamic ubiquitination determines transcriptional activity of the plant immune coactivator NPR1
动态泛素化决定植物免疫辅激活因子 NPR1 的转录活性
  • DOI:
    10.1101/582296
  • 发表时间:
    2019
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Skelly M
  • 通讯作者:
    Skelly M
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  • 通讯作者:
    多田安臣

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