Delineating the cellular and molecular pathways of hematopoietic stem cell fate decisions

描绘造血干细胞命运决定的细胞和分子途径

基本信息

  • 批准号:
    G0801073/1
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 323.19万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    英国
  • 项目类别:
    Research Grant
  • 财政年份:
    2009
  • 资助国家:
    英国
  • 起止时间:
    2009 至 无数据
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

The understanding of cell differentiation is of critical importance for the development of modern medicine to allow for efficient use of cell-based therapies, and to specifically identify drug targets that can enhance regeneration of required cell types, and also selectively target and kill transformed malignant cells. Integrity of the blood system depends on a large number of essential blood cell types being continuously replenished from a rare population of blood forming stem cells, representing a paradigm for how diversity can be achieved from a common stem cell through alternative cell fates. Bone marrow transplantation and the use of several blood cell growth factors have over the last decades translated basic knowledge about blood forming stem cells into efficient cell replacement therapies. However, bone marrow transplantation is still associated with substantial treatment related mortality, and to address this more knowledge is needed with regard to the identity of stem cell types in the bone marrow responsible for regeneration of different blood cell lineages, and how these are regulated. Furthermore, as normal stem cells and their immediate progeny are thought to frequently be the origin of cancer stem cells, and since such transformation frequently occurs through mutations in pathways regulating normal stem cells and blood cell development, it is equally clear that a better understanding of normal blood cell development, will facilitate development of more efficient therapies to eradicate leukaemic stem cells. In the herein proposed studies, a number of novel strategies will be developed to identify and characterise, in mouse as well as man, key intermediates in the development from stem cells to mature blood cells, as well as the key regulators of these transitions from stem cells to specific blood cell lineages. Furthermore, we will translate knowledge regarding the role of key blood cell growth factors in regulation of the immune system in mice to man, through new studies in immunodeficient patients which have mutations resulting in loss of function of the same growth factor pathways.
对细胞分化的了解对于现代医学的发展至关重要,以便能够有效地使用基于细胞的治疗方法,并特别识别可以促进所需细胞类型再生的药物靶点,以及选择性地靶向和杀伤转化的恶性细胞。血液系统的完整性依赖于从稀有的造血干细胞群体中持续补充大量基本血细胞类型,这代表了如何通过替代细胞命运从普通干细胞获得多样性的范例。在过去的几十年里,骨髓移植和几种血细胞生长因子的使用已经将有关造血干细胞的基本知识转化为有效的细胞替代疗法。然而,骨髓移植仍然与大量的治疗相关的死亡率有关,为了解决这个问题,需要更多的知识来确定骨髓中负责不同血细胞谱系再生的干细胞类型,以及这些干细胞类型是如何被调控的。此外,由于正常干细胞及其直系后代通常被认为是癌症干细胞的来源,而且这种转化经常通过调节正常干细胞和血细胞发育的途径发生突变,因此同样明显的是,对正常血细胞发育的更好了解将有助于开发更有效的疗法来根除白血病干细胞。在这里提出的研究中,将开发一些新的策略来识别和表征小鼠和人类从干细胞到成熟血细胞发展的关键中间体,以及这些从干细胞到特定血细胞系转变的关键调控因素。此外,我们将通过对免疫缺陷患者的新研究,将关于关键血细胞生长因子在小鼠免疫系统调节中的作用的知识转化为人类,这些患者具有导致相同生长因子途径功能丧失的突变。

项目成果

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