The ACKR2-CCR2 axis in development and disease.
发育和疾病中的 ACKR2-CCR2 轴。
基本信息
- 批准号:MR/M019764/1
- 负责人:
- 金额:$ 210.24万
- 依托单位:
- 依托单位国家:英国
- 项目类别:Research Grant
- 财政年份:2015
- 资助国家:英国
- 起止时间:2015 至 无数据
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
The movement of white blood cells (leukocytes) into and within tissues is regulated by specialised proteins called chemokines. Chemokines are produced by a range of cells and tissues and interact with molecules called receptors on the leukocytes. Therefore, for example, when a tissue becomes inflamed or infected it produces chemokines which then attract leukocytes to the inflamed sites. These leukocytes then kill invading bacteria and viruses and help to repair the damaged tissue. Chemokines are therefore extremely important biological regulators. The downside of chemokines, and their receptors, is that they are also involved in attracting leukocytes to previously healthy tissue sites to give rise to, what are called, autoimmune and inflammatory diseases. So, for example, in rheumatoid arthritis leukocytes are attracted inappropriately to joints and once there, instead of killing bacteria, they start to kill the tissue and cause profound problems for the patients. Chemokines and their receptors are therefore important targets for therapy.We have a particular interest in molecules called 'atypical chemokine receptors'. These molecules fine-tune chemokine-driven responses and are involved in the regulation of leukocyte positioning within tissues. This proposed Programme of work relates specifically to one of these atypical chemokine receptors which is called ACKR2. ACKR2 destroys the chemokines which are involved in inflammation and it is therefore a 'negative regulator' of inflammatory responses. We have implicated it in a wide range of human inflammatory pathologies and have shown that it is essential for the resolution of the inflammatory response. In the current Programme Grant we propose to use basic scientific, and clinically focused, approaches to try to analyse the functions of ACKR2 in more detail. This is of importance as it will enhance our understanding of the overall orchestration of chemokine function and will provide novel potential therapeutic targets.Specifically, in this Programme, we propose to examine novel roles for ACKR2 in the regulation of what is called the lymphatic system. This system is essential for the drainage of fluid from our tissues and is also an indispensable contributor to the development of immune responses. Data that we have generated so far indicate that ACKR2 is involved in establishing networks of lymphatic vessels and we propose to examine this in considerable detail. We will define the biological mechanisms behind this as well as the functional and pathological implications. Secondly the Programme will focus on new observations that we have made concerning the involvement of ACKR2 in the process of metastasis. Metastasis is frequently the terminal stage of cancer and it is metastasis that kills the vast majority of cancer patients. Mice that lack ACKR2 basically do not develop metastasis and we now propose to try to examine the mechanisms behind this. We also suggest that these data highlight ACKR2 as a potential therapeutic target for use in treating human metastasis. We will therefore generate compounds capable of inhibiting ACKR2 function and will test these in various models of metastasis.
白细胞在组织内和组织内的运动是由一种叫做趋化因子的特殊蛋白质调节的。趋化因子由一系列细胞和组织产生,并与白细胞上的受体分子相互作用。因此,例如,当一个组织发炎或感染时,它会产生趋化因子,然后将白细胞吸引到发炎的部位。然后这些白细胞杀死入侵的细菌和病毒,帮助修复受损的组织。因此,趋化因子是极其重要的生物调节剂。趋化因子及其受体的缺点是,它们也参与了将白细胞吸引到先前健康的组织部位,从而引起所谓的自身免疫和炎症性疾病。例如,在风湿性关节炎中,白细胞被不恰当地吸引到关节上,一旦到了那里,它们不是杀死细菌,而是开始杀死组织,给病人带来严重的问题。因此,趋化因子及其受体是治疗的重要靶点。我们对称为“非典型趋化因子受体”的分子特别感兴趣。这些分子微调趋化因子驱动的反应,并参与组织内白细胞定位的调节。这项拟议的工作计划特别涉及这些非典型趋化因子受体之一,称为ACKR2。ACKR2破坏与炎症有关的趋化因子,因此它是炎症反应的“负调节因子”。我们已经在广泛的人类炎症病理中涉及到它,并表明它对炎症反应的解决是必不可少的。在目前的项目资助中,我们建议使用基础科学和临床重点方法来尝试更详细地分析ACKR2的功能。这很重要,因为它将增强我们对趋化因子功能整体编排的理解,并将提供新的潜在治疗靶点。具体来说,在本节目中,我们将研究ACKR2在调节淋巴系统中的新作用。这个系统对我们组织中的液体排泄是必不可少的,也是免疫反应发展不可或缺的贡献者。到目前为止,我们所获得的数据表明,ACKR2参与了淋巴管网络的建立,我们建议对此进行相当详细的研究。我们将定义这背后的生物学机制以及功能和病理意义。其次,该计划将侧重于我们所做的关于ACKR2参与转移过程的新观察。转移通常是癌症的晚期,绝大多数癌症患者都是死于转移。缺乏ACKR2的小鼠基本上不会发生转移,我们现在建议尝试检查这背后的机制。我们还认为,这些数据突出了ACKR2作为治疗人类转移的潜在治疗靶点。因此,我们将生成能够抑制ACKR2功能的化合物,并将在各种转移模型中测试这些化合物。
项目成果
期刊论文数量(10)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Elevated ACKR2 expression is a common feature of inflammatory arthropathies.
- DOI:10.1093/rheumatology/kex176
- 发表时间:2017-09-01
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Baldwin HM;Singh MD;Codullo V;King V;Wilson H;McInnes I;Graham GJ
- 通讯作者:Graham GJ
Distinct Compartmentalization of the Chemokines CXCL1 and CXCL2 and the Atypical Receptor ACKR1 Determine Discrete Stages of Neutrophil Diapedesis.
- DOI:10.1016/j.immuni.2018.09.018
- 发表时间:2018-12-18
- 期刊:
- 影响因子:32.4
- 作者:Girbl T;Lenn T;Perez L;Rolas L;Barkaway A;Thiriot A;Del Fresno C;Lynam E;Hub E;Thelen M;Graham G;Alon R;Sancho D;von Andrian UH;Voisin MB;Rot A;Nourshargh S
- 通讯作者:Nourshargh S
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- DOI:10.1038/srep42681
- 发表时间:2017-02-16
- 期刊:
- 影响因子:4.6
- 作者:Dyer DP;Pallas K;Medina-Ruiz L;Schuette F;Wilson GJ;Graham GJ
- 通讯作者:Graham GJ
Atypical Chemokine Receptors and Their Roles in the Resolution of the Inflammatory Response.
- DOI:10.3389/fimmu.2016.00224
- 发表时间:2016
- 期刊:
- 影响因子:7.3
- 作者:Bonecchi R;Graham GJ
- 通讯作者:Graham GJ
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