ESTROGEN AND CEREBRAL VASODILATION

雌激素和脑血管舒张

• 批准号: 2839032
• 负责人: DALE Alan PELLIGRINO
• 金额: $ 34.73万
• 依托单位: UNIVERSITY OF ILLINOIS AT CHICAGO
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 1996-12-01 至 2000-11-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/2839032
• 关键词: cerebral ischemia /hypoxia; cerebrovascular system; estrogens; female; histopathology; hormone regulation /control mechanism; laboratory rat; neuropathology; neuroprotectants; nitric oxide; nitric oxide synthase; oxidative stress; vasodilation

The mechanisms involved in estrogen-related brain protection are unclear, but based on findings in the periphery, improved vasodilating capacity through upregulation of a constitutive nitric oxide synthase (cNOS) is an attractive possibility. The proposed studies are designed to examine the effects of estrogens on cerebral vasodilating function and the role of NO in this regard. Results will be compared in 17 beta- estradiol (E2)-treated and untreated ovariectomized (OVX) rats and normal females. There are 3 principal aims. For aim 1, the studies will evaluate: a) No-dependent cerebral vasodilatory responses, in the 3 groups, via monitoring changes in pial arteriolar diameters during suffusions of a NO donor (SNAP), a NO-independent vasodilator (adenosine), and endothelial cNOS (eNOS) and neuronal cNOS (nNOS)- dependent vasodilators (acetylcholine and NMDA, respectively); b) NOS activity and eNOS/nNOS mRNA and protein expression in the 3 groups; c) dose (0.01 to 5 mg kg -1 day) and time (1-14 days) -related changes in eNOS/nNOS activity and expression and vasodilating function associated with E2 treatment and withdrawal in OVX rats; d) variations in cNOS isoform expression and NO-dependent vasodilation that may occur during the estrous cycle in normal females; and e) using estrogen receptor (ER) antagonists (1C1 182780, tamoxifen--co-administered with E2), whether ERs are involved in E2-related changes in cNOS expression/function. In addressing aim 2, experiments will examine acute dose-dependent effects of E2 suffusions on pial arteriolar relaxation in the presence and absence of NOS inhibition and in the presence and absence of ER antagonists. NOS isoform specificity will be tested using the nNOS inhibitor, ARL 17477AR and the non-specific inhibitor, nitro-L-arginine (L-NA) eNOS contributions are estimated by difference. For aim 3, a transient forebrain ischemia (TFI) model will be used (carotid occlusion + hypotension). Using laser-Doppler flowmetry (LDF), intra-ischemic cerebral cortical blood flow (CCBF) changes will be monitored and compared in the 3 groups, followed by postischemic assessments of neuropathology. As for aim 1 studies, the data will be evaluated with respect to estrous cycle stage (normals), time and dose-related effects of E2 treatment and withdrawal (OVX), and ER antagonist effects (chronic co-administration with E2). The relative roles of nNOS vs eNOS in contributing to intra-ischemic vasodilation (using iv ARL 17477AR and L- NA) will also be examined. In several groups (i.e., those showing the greatest CCBF fall during ischemia [e.g., untreated OVX]), the intra- ischemic CCBF reductions (instead of arterial pressure) will be matched to that observed in the OVX group showing the greatest E2 treatment benefit. These results should provide important information about the cerebrovascular influences of estrogen.

与雌激素相关的脑保护机制包括 尚不清楚，但根据外周的发现，改善了血管舒张 通过上调组成型一氧化氮合酶的能力 （cNOS）是一个有吸引力的可能性。 拟议的研究设计 检查雌激素对脑血管舒张功能的影响 以及NO在这方面的作用。 结果将在 17 beta- 中进行比较 雌二醇（E2）治疗和未治疗的卵巢切除（OVX）大鼠和 正常女性。有 3 个主要目标。 对于目标 1，研究将 评估：a) 非依赖性脑血管舒张反应，在 3 组，通过监测软膜小动脉直径的变化 NO 供体 (SNAP) 的弥漫，一种 NO 依赖性血管扩张剂 （腺苷）、内皮 cNOS (eNOS) 和神经元 cNOS (nNOS)- 依赖性血管扩张剂（分别为乙酰胆碱和 NMDA）； b) NOS 3组的活性及eNOS/nNOS mRNA和蛋白表达量； c) 剂量（0.01至5 mg kg -1天）和时间（1-14天）相关的变化 eNOS/nNOS 活性和表达与血管舒张功能相关 对 OVX 大鼠进行 E2 治疗和停药； d) cNOS 的变化 亚型表达和 NO 依赖性血管舒张可能发生在 正常女性的发情周期； e) 使用雌激素受体 (ER) 拮抗剂（1C1 182780，他莫昔芬——与 E2 联合给药），是否 ER 参与 cNOS 表达/功能中与 E2 相关的变化。 在 针对目标 2，实验将检查急性剂量依赖性效应 E2 灌注对软脑膜小动脉松弛的影响 不存在 NOS 抑制以及存在或不存在 ER 的情况 对手。 NOS 同工型特异性将使用 nNOS 进行测试 抑制剂 ARL 17477AR 和非特异性抑制剂硝基-L-精氨酸 (L-NA) eNOS 贡献通过差异估计。 对于目标 3， 将使用短暂性前脑缺血（TFI）模型（颈动脉闭塞 + 低血压）。 使用激光多普勒血流计 (LDF)、缺血内 将监测大脑皮质血流量（CCBF）的变化并 对3组进行比较，然后进行缺血后评估 神经病理学。 对于目标 1 研究，数据将通过以下方式进行评估： 关于动情周期阶段（正常）、时间和剂量相关的影响 E2 治疗和停药 (OVX) 以及 ER 拮抗剂作用（慢性 与E2共同给药）。 nNOS 与 eNOS 的相对作用 有助于缺血内血管舒张（使用 iv ARL 17477AR 和 L- NA）也将被检查。 在几个组中（即那些显示 缺血期间最大的 CCBF 下降[例如，未经治疗的 OVX]）， 缺血性 CCBF 降低（而不是动脉压）将匹配 与 OVX 组中观察到的结果相比，E2 治疗效果最好 益处。 这些结果应该提供有关 雌激素对脑血管的影响。