Elucidating the Rad51-independent pathway of recombination-dependent replication
阐明重组依赖性复制的独立于 Rad51 的途径
基本信息
- 批准号:MR/V009214/1
- 负责人:
- 金额:$ 60.96万
- 依托单位:
- 依托单位国家:英国
- 项目类别:Research Grant
- 财政年份:2021
- 资助国家:英国
- 起止时间:2021 至 无数据
- 项目状态:未结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
Before a cell can divide, it must first replicate its genetic material so that each new daughter cell can receive a copy. The DNA replication process that achieves this feat depends on complex multi-protein machines called replisomes, which are assembled onto DNA at chromosomal sites known as replication origins. These machines unwind the DNA double helix to form "fork" structures, at which the copying occurs. During the cell cycle, multiple origins along every chromosome "fire", each releasing a pair of "replication forks" that travel in opposite directions away from their origin. DNA replication is completed when forks from adjacent origins merge. The failure of even a single pair of forks to merge results in a region of unreplicated DNA that can lead to DNA breakage, and ultimately genetic mutations that cause diseases such as cancer. DNA lesions, and the many proteins that bind chromosomal DNA, threaten successful completion of replication by physically impeding the progress of the replication fork. When a replication fork encounters such a barrier, it can undergo a process termed fork collapse in which its replisome partially or completely dissociates from the DNA. To help ensure the successful completion of DNA replication during the cell cycle, eukaryotic cells use two alternative enzymatic pathways to repair and restart replication forks that collapse following collision with a barrier. The goal of this project is to understand how these restart pathways work, focusing on the least understood of the two, which has been implicated in promoting cancer cell survival. We will identify the components of the pathway and study how they function. To achieve these objectives, we will exploit the genetic tractability of a simple model eukaryote. However, the fundamental aspects of biology that will be studied are highly conserved and, therefore, our discoveries will provide a valuable paradigm to guide future research in human cells. Ultimately, our work will contribute to a greater understanding of replication restart - knowledge that will be vital for guiding the development of novel cancer therapies.
在细胞分裂之前,它必须首先复制它的遗传物质,以便每个新的子细胞都能得到一个拷贝。实现这一壮举的DNA复制过程依赖于称为复制体的复杂的多蛋白质机器,复制体在称为复制起点的染色体位点组装到DNA上。这些机器将DNA双螺旋展开,形成“叉”结构,在此进行复制。在细胞周期中,每条染色体上的多个起点沿着“开火”,每一个都释放出一对“复制叉”,它们以相反的方向远离它们的起点。当来自相邻起点的分叉合并时,DNA复制完成。即使是一对分叉的失败也会导致一个不可复制的DNA区域,这可能导致DNA断裂,最终导致基因突变,导致癌症等疾病。DNA损伤和许多结合染色体DNA的蛋白质通过物理上阻碍复制叉的进展而威胁复制的成功完成。当复制叉遇到这样的障碍时,它可以经历一个称为叉崩溃的过程,其中它的复制体部分或完全与DNA分离。为了帮助确保在细胞周期中成功完成DNA复制,真核细胞使用两种替代的酶途径来修复和重新启动与屏障碰撞后崩溃的复制叉。该项目的目标是了解这些重新启动途径如何工作,重点是两个中了解最少的,这与促进癌细胞存活有关。我们将确定该途径的组成部分,并研究它们如何发挥作用。为了实现这些目标,我们将利用一个简单的模型真核生物的遗传易处理性。然而,将被研究的生物学的基本方面是高度保守的,因此,我们的发现将提供一个有价值的范例,以指导未来的人类细胞研究。最终,我们的工作将有助于更好地理解复制重启-知识将是指导新的癌症疗法的发展至关重要。
项目成果
期刊论文数量(4)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Rad52's DNA annealing activity drives template switching associated with restarted DNA replication.
- DOI:10.1038/s41467-022-35060-4
- 发表时间:2022-11-26
- 期刊:
- 影响因子:16.6
- 作者:Kishkevich, Anastasiya;Tamang, Sanjeeta;Nguyen, Michael O.;Oehler, Judith;Bulmaga, Elena;Andreadis, Christos;Morrow, Carl A.;Osman, Fekret;Whitby, Matthew C.
- 通讯作者:Whitby, Matthew C.
Gene duplication and deletion caused by over-replication at a fork barrier.
- DOI:10.1038/s41467-023-43494-7
- 发表时间:2023-11-25
- 期刊:
- 影响因子:16.6
- 作者:Oehler, Judith;Morrow, Carl A.;Whitby, Matthew C.
- 通讯作者:Whitby, Matthew C.
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研究复制叉遇到单链 DNA 断裂和蛋白质障碍时影响基因组稳定性的因素
- 批准号:
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- 资助金额:
$ 60.96万 - 项目类别:
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- 资助金额:
$ 60.96万 - 项目类别:
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$ 60.96万 - 项目类别: