STRUCTURE/FUNCTION OF CARBOXYPEPTIDASE D

羧肽酶 D 的结构/功能

基本信息

  • 批准号:
    6177522
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 22.16万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    1996
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    1996-05-15 至 2003-04-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Many neuroendocrine peptides and proteins are produced from precursors by a series of endopeptidase and carboxypeptidase reactions. Carboxypeptidase E (CPE) was initially thought to be the only carboxypeptidase required for the generation of most neuroendocrine peptides. Recently we found that fat/fat mice lack CPE activity due to a point mutation in the coding region of the gene. These mice are overweight, and males are hyperglycemic. Although peptide processing by the carboxypeptidase step is reduced in these mice, it is not eliminated despite the complete absence of functional CPE. In a search for novel enzymes with CPE-like properties, we recently discovered carboxypeptidase D (CPD). Based on our studies over the past three years, we hypothesize that CPD contributes to the processing of neuroendocrine peptides as well as proteins that transit the secretory pathway. In the present application, we will continue to test this hypothesis, as well as to explore the possibility that CPD performs additional functions in the cell. In Specific Aim 1, we will compare the enzymatic properties of the three carboxypeptidase-like domains of CPD. Since the third carboxypeptidase- like domain of CPD does not appear to be enzymatically active, we will explore other potential functions for this domain. In Aim 2, we will examine the molecular basis for the forms of CPD found in the cell, and in various tissues. Previously, we have found evidence for multiple forms of CPD. In Aim 3, we will address the physiological function(s) of CPD by overexpressing this enzyme in cell lines that are deficient in CPE, and then testing whether elevated CPD can further compensate for the deficiency of CPE. In addition, we will use various strategies to reduce levels of CPD (inhibitors, antisense RNA) in cultured cells and then examine the effect on peptide/protein processing and sorting. Together, this concerted approach will provide important information regarding the role of CPD in the production of neuroendocrine peptides.
许多神经内分泌肽和蛋白质是由前体通过一系列内肽酶和羧肽酶反应而产生的。羧基肽酶E(CPE)最初被认为是产生大多数神经内分泌肽所必需的唯一的羧基肽酶。最近,我们发现肥胖/肥胖小鼠由于该基因编码区的点突变而缺乏CPE活性。这些老鼠超重,而雄性老鼠血糖偏高。虽然在这些小鼠中,通过羧基肽酶步骤进行的肽加工减少了,但即使完全没有功能性CPE,它也不会被消除。在寻找具有CPE相似性质的新型酶的过程中,我们最近发现了羧基肽酶D(CPD)。基于我们过去三年的研究,我们假设CPD有助于神经内分泌肽的加工以及通过分泌途径的蛋白质。在目前的应用中,我们将继续检验这一假说,并探索CPD在细胞中发挥额外功能的可能性。在特定的目标1中,我们将比较CPD的三个羧肽酶样域的酶性质。由于CPD的第三个羧肽酶样结构域似乎不具有酶活性,我们将探索该结构域的其他潜在功能。在目标2中,我们将研究在细胞和各种组织中发现的CPD形式的分子基础。此前,我们发现了多种形式的慢性阻塞性肺疾病的证据。在目标3中,我们将通过在CPE缺乏的细胞系中过表达CPD来阐述CPD的生理功能(S),然后测试升高的CPD是否可以进一步弥补CPE的不足。此外,我们将使用各种策略来降低培养细胞中CPD(抑制物,反义RNA)的水平,然后检查对肽/蛋白质加工和分选的影响。总之,这种协调一致的方法将提供关于CPD在神经内分泌肽产生中的作用的重要信息。

项目成果

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