REGULATION OF HIV REPLICATION BY HOST FACTORS--ENDOGENOUS CYTOKINES & CHEMOKINES
宿主因素——内源细胞因子对HIV复制的调节
基本信息
- 批准号:6160692
- 负责人:
- 金额:--
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:
- 资助国家:美国
- 起止时间:至
- 项目状态:未结题
- 来源:
- 关键词:AIDS therapy CD4 molecule HIV infections antiviral agents cell line chemokine cytokine drug design /synthesis /production drug screening /evaluation gene expression host organism interaction human immunodeficiency virus human tissue immunopathology immunoregulation interleukin 2 leukocyte activation /transformation leukocyte count lymphocyte monocyte natural killer cells protease inhibitor tissue /cell culture tumor necrosis factor alpha virus replication
项目摘要
The cellular and molecular pathways involved in the effects of
pro-inflammatory and immunoregulatory cytokines and chemokines on
regulating HIV replication, as well as the effect of HIV on the ability
of CD4+ T cells to respond to certain cytokines were investigated.
Levels of in vitro HIV replication in CD4+ peripheral blood mononuclear
cells (PBMCs) from HIV-infected subjects was found to reflect the net
regulatory effects of endogenous HIV-suppressing beta chemokines
(MIP-1alpha, MIP-1beta, RANTES) and endogenous HIV-inducing
pro-inflammatory cytokines (tumor necrosis factor-alpha [TNF-alpha],
interleukin [IL]-1beta). In addition, it was found that different in
vitro stimulatory or cytokine conditions result in the selective
replication of either macrophage or T cell-tropic endogenous viral
strains in CD4+ PBMCs obtained from certain HIV-infected individuals.
Analyses of the ability of various PBMC subsets to produce beta
chemokines revealed that natural killer (NK) cells are able to produce
high levels of beta-chemokines, particularly in response to IL-2 and
IL-15, and that NK-derived beta-chemokines strongly inhibit
macrophage-tropic HIV entry and replication in vitro. A
metalloproteinase inhibitor known to block the secretion of TNF-alpha
was found to dramatically suppress HIV replication in chronically
HIV-infected cell lines, in vitro acutely HIV-infected PBMC and in PBMC
from HIV-infected subjects; no detrimental effect on cellular activation
or proliferation was observed. These findings have led to the
initiation of a clinical trial in the U.K.. These studies demonstrate
the complex interactions between cytokines, chemokines and HIV
replication. In addition, we have demonstrated that several novel
agents which interfere with cellular processes or factors important for
the efficient replication of HIV can effectively inhibit HIV.
影响的细胞和分子途径
促炎和免疫调节细胞因子和趋化因子
调节 HIV 复制,以及 HIV 对复制能力的影响
研究了 CD4+ T 细胞对某些细胞因子的反应。
CD4+外周血单核细胞中HIV体外复制水平
来自 HIV 感染者的细胞 (PBMC) 被发现反映了净
内源性 HIV 抑制 β 趋化因子的调节作用
(MIP-1alpha、MIP-1beta、RANTES)和内源性 HIV 诱导
促炎细胞因子(肿瘤坏死因子-α [TNF-α]、
白细胞介素[IL]-1beta)。 此外,还发现不同的是
体外刺激或细胞因子条件导致选择性
巨噬细胞或 T 细胞嗜内源性病毒的复制
从某些 HIV 感染者获得的 CD4+ PBMC 中的菌株。
分析不同 PBMC 亚群产生 β 的能力
趋化因子显示自然杀伤 (NK) 细胞能够产生
高水平的 β-趋化因子,特别是对 IL-2 和
IL-15 和 NK 衍生的 β 趋化因子强烈抑制
巨噬细胞嗜性HIV在体外进入和复制。 一个
已知可阻断 TNF-α 分泌的金属蛋白酶抑制剂
被发现可以显着抑制艾滋病毒的长期复制
HIV感染的细胞系、体外急性HIV感染的PBMC和PBMC中
来自 HIV 感染者;对细胞活化没有不利影响
或观察到增殖。 这些发现导致
在英国启动临床试验。这些研究表明
细胞因子、趋化因子和 HIV 之间复杂的相互作用
复制。 此外,我们还证明了一些新颖的
干扰细胞过程或重要因素的药物
HIV的高效复制可以有效抑制HIV。
项目成果
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