APOPTOSIS OF ANTIGEN PRESENTING CELLS--ROLE IN AUTOIMMUNITY

抗原呈递细胞凋亡——在自身免疫中的作用

基本信息

  • 批准号:
    6100427
  • 负责人:
  • 金额:
    --
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    1997
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    1997-07-01 至 1999-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Systemic lupus erythematosus (SLE) is a multi-organ autoimmune disease, the etiology of which is unknown. Recently, three different lupus-prone mouse strains have been identified as having a genetic defect in a receptor ligand pair (Fas) which mediates apoptosis. These animal models emphasize the critical importance of lymphocyte apoptosis in maintaining self-nonself discrimination. The Fas apoptotic pathway has thus far been shown to have a significant role in maintaining peripheral tolerance of mature T and B cells. In contrast to data on lymphocytes, little is known about macrophage apoptosis. We have recently shown that activated macrophages presenting antigens are killed by antigen specific Th1 cells through the FasR. Our data suggest a novel mechanism by which FasR-FasL interactions may regulate immune responses at the level of the antigen presenting cell. We hypothesize that Th1 cell-mediated elimination of macrophages is required to maintain self tolerance and that failure to delete macrophages presenting self-peptide contributes to the expression of autoimmunity in Fas-deficient mice. The overall goal of our proposal is to study the functional significance of antigen-presenting cell (APC) apoptosis in normal immunoregulation and in SLE as well as to define which parameters (cytokines, activation and adhesion molecules) are required for Fas-mediated apoptosis of APCs. AIM 1 of this proposal will explore the roles of cytokines as well as macrophage cell surface activation and adhesion molecules in Fas mediated apoptosis. To study the selective effect of macrophage FasR deficiency in vivo (AIM 2), RAG-/MRL/lpr and RAG-/MRL/++ mice will be injected with MRL/++ lymphocytes depleted of macrophages and the onset and severity of autoimmunity compared. In AIM 3, we will examine the function of Fas on another potent APC, the dendritic cell. Our studies will explore further mechanism and functional significance of a novel immunoregulatory pathway between T cells and APCs and will expand our knowledge on the role of macrophages and dendritic cells in immunity and autoimmunity.
系统性红斑狼疮(SLE)是一种多器官自身免疫性疾病, 其病因尚不清楚。最近,三种不同的狼疮易感性 小鼠品系已被确认为在一种 介导细胞凋亡的受体配体对(Fas)。这些动物模型 强调淋巴细胞凋亡对维持生命的重要作用 自我非自我歧视。 到目前为止,Fas的凋亡途径已经被证明具有重要的 在维持成熟T和B细胞外周免疫耐受中的作用。在……里面 与淋巴细胞的数据相比,人们对巨噬细胞知之甚少。 细胞凋亡。我们最近发现,活化的巨噬细胞呈现 抗原被抗原特异性Th1细胞通过FasR杀死。我们的 数据表明,FasR-FasL相互作用可能通过一种新的机制 在抗原提呈细胞水平上调节免疫反应。我们 假设Th1细胞介导的巨噬细胞清除是必需的 以维持自身耐受性和无法清除巨噬细胞 递呈自体多肽有助于自身免疫的表达 Fas缺陷小鼠。 我们建议的总体目标是研究功能意义 抗原提呈细胞(APC)凋亡在正常免疫调节和 以及定义哪些参数(细胞因子、激活和 黏附分子)是Fas介导的APC凋亡所必需的。目标 该提案的1将探讨细胞因子的作用以及 Fas介导的巨噬细胞表面活化和黏附分子 细胞凋亡。巨噬细胞FasR缺乏症的选择性效应研究 体内(AIM 2)、RAG-/MRL/LPR和RAG-/MRL/++小鼠将注射 巨噬细胞耗尽的MRL/++淋巴细胞与急性髓系白血病的发病和严重程度 比较的是自身免疫性。在AIM 3中,我们将研究Fas on的功能 另一种有效的APC是树突状细胞。 我们的研究将进一步探索其作用机制和功能意义。 T细胞和APC之间的一种新的免疫调节途径并将扩大 我们对巨噬细胞和树突状细胞在免疫中作用的认识 和自身免疫力。

项目成果

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