CRYSTAL STRUCTURE OF VON WILLEBRAND FACTOR A1 DOMAIN

血管性血友病因子 A1 结构域的晶体结构

基本信息

  • 批准号:
    6343546
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 26.04万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    1996
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    1996-01-01 至 2002-12-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

The objectives of this proposal are: (i) to determine the three dimensional structure of the A1 domain of von Willebrand factor (vWF) in complex with botrocetin, a snake venom protein that induces agglutination on platelets by stabilizing the interaction between the A1 domain and the platelet receptor glycoprotein ibalpha; (ii) to determine the crustal structure of three mutants of the vWF A1 domain with abnormal function causing the type IIB Willebrand disease phenotype; and (iii) to evaluate whether the vWF A1 domains forms a complex with the 7th type A domain of collagen type VI and determine the structure of the complex. The binding of the platelet glycoprotein (GP) IBalpha, a component of the GP IB-IX-V receptor complex, to the vWF A1 domain is essential to arrest bleeding. This is the sole interaction capable of mediating the initial adhesion of circulating platelets to wounds in vessels where blood flow is rapid, such as arterioles, allowing the subsequent development of a hemostatic plug. As a first step to understand the molecular bases of the anti-hemorrhagic function of the vWF A1 domain, we have determined the crystal structure of the A1 domain in complex with the function blocking antibody NMC-4. This work has led to the recognition of a putative binding surface for the platelet receptor glycoprotein Ibalpha. The goal of this proposal is to obtain structural information relevant to understand the regulation of vWF A1 domain binding to GP Ibalpha. We have already obtained 0.2 mm long crystals of the complex between the vWF A1 domain and the modulator botrocetin. Success of the preliminary crystallization trials demonstrates the feasibility of the project. The structure of the complex will give insight into how botrocetin restrains the conformation flexibility of the A1 domain such that dissociation from GP IB is slowed down or blocked. Crystal structures of the three anterior mutants causing type IIB Willebrand disease will reveal how these mutations affect the conformation of the loop situated above them ad in turn change the interactions with GP Ibalpha. Finally, investigation of the mechanism of interaction between vWF A1 domain and collagen type VI A7 domain may reveal the structural bases of a key step necessary for immobilizing vWF at a site of vascular injury and initiating hemostasis or thrombosis.
本建议的目标是:(一)确定三个 血管性血友病因子(vWF)A1结构域的三维结构 与肉毒素的复合物,肉毒素是一种蛇毒蛋白, 通过稳定A1结构域和血小板之间的相互作用, 血小板受体糖蛋白ibalpha;(ii)确定地壳 三个vWF A1结构域功能异常突变体的结构 导致IIB型维勒布兰德病表型;和(iii)评估 vWF A1结构域是否与第7个A型结构域形成复合物, VI型胶原蛋白并确定复合物的结构。的结合 血小板糖蛋白(GP)IB α,GP IB-IX-V的组分 受体复合物,vWF A1结构域是必不可少的止血。 这是能够介导初始粘附的唯一相互作用。 将血小板循环到血流迅速的血管中的伤口, 作为小动脉,允许随后形成止血栓。 作为了解抗出血药物分子基础的第一步, 的vWF A1结构域的功能,我们已经确定了晶体结构的vWF A1结构域, 与功能阻断抗体NMC-4复合的A1结构域。这 这项工作已经导致了对一个假定的结合表面的认识, 血小板受体糖蛋白I α。本提案的目的是 获得与了解vWF调控相关的结构信息 A1结构域与GP I α的结合。我们已经获得了0.2毫米长的 vWF A1结构域和调制剂之间的复合物的晶体 肉毒素初步结晶试验的成功表明, 项目的可行性。复合体的结构将使 深入了解肉毒素如何抑制构象的灵活性, A1结构域,使得从GP IB的解离减慢或阻断。 引起IIB型的三种前突变体的晶体结构 维勒布兰德病将揭示这些突变如何影响构象 位于它们上方的环的运动反过来改变了与GP的相互作用 伊巴法最后,探讨了植物与植物之间的相互作用机制。 vWF A1结构域和VI型胶原A7结构域可能揭示了VWF A1的结构, 将vWF固定在血管部位所必需的关键步骤的基础 损伤并引发止血或血栓形成。

项目成果

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