Cytokine Gene Therapy of Residual Leukemia

残留白血病的细胞因子基因治疗

基本信息

  • 批准号:
    6334043
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 14.9万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2001
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2001-06-01 至 2005-05-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION: (Applicant's Abstract) Our long-term goal is to develop novel biotherapies that will specifically target and destroy residual leukemia. The proposed studies will test the general hypothesis that site-directed gene therapy with hematopoietic progenitor cells, genetically modified to secrete human tumor necrosis factor-alpha (hTNF-a), will significantly increase the destruction of leukemia cells remaining after high-dose chemotherapy/bone marrow (BM) transplantation. Our preliminary data show that administration of hTNF-a secreting progenitor cells following chemotherapy with cyclophosphamide (CY) and BM transplantation dramatically enhances survival (80 percent) of mice inoculated with a lethal dose of 32Dp210 murine myeloid leukemia cells without toxic side effects. We will test the hypothesis that combined therapy with CY, BM-transplant, and TNF-a secreting progenitor cells generates a greater antileukemic effect than is produced by any modality alone. We will accomplish this by the following specific aims: 1) determine the extent to which immunomodulatory effects of CY on T-helper (Th) cells and cytotoxic effector cells (CTLs and NK cells) contribute toward the antileukemic activity of CY/TNF-a gene therapy, 2) identify the cell population(s) within BM-transplant (e.g., T cells, mesenchymal cells or progenitor cells) that enhances the efficacy of combined therapy, and 3) determine whether the mechanism(s) of the antileukemic effect of CY/TNF-a treatment involves: a) augmentation of leukemia antigen presentation by dendritic cells, b) generation of leukemia specific (CTLs) and non-specific (NK cells/macrophages) cytotoxic effector cells, c) production of secondary cytokines with antileukemic activity, and d) the induction of programmed cell death (apoptosis) in leukemia cells. The results of these studies will demonstrate the value of combining this novel approach of site-directed TNFa gene therapy with other commonly used anticancer treatment strategies to achieve maximum destruction of residual leukemia. This would make possible the rapid implementation of this novel treatment strategy to eradicate residual leukemia in humans, without the toxic side effects of systemic TNF-a therapy.
描述:(申请人摘要)我们的长期目标是开发新颖的 专门针对并摧毁残留白血病的生物疗法。的 拟议的研究将测试一般假设,即定点基因 用造血祖细胞治疗,经遗传修饰以分泌 人肿瘤坏死因子-α(hTNF-α),将显着增加 大剂量化疗后残留白血病细胞的破坏/骨 骨髓(BM)移植。我们的初步数据显示, 环磷酰胺化疗后hTNF-α分泌祖细胞的变化 (CY)骨髓移植显著提高了小鼠的存活率(80%), 接种致死剂量的32 Dp 210鼠髓性白血病细胞, 毒副作用我们将检验与CY联合治疗的假设, 骨髓移植,TNF-α分泌祖细胞产生更大的 抗白血病的效果比任何形式单独产生。要全面完成 具体目标如下:(1)确定 环磷酰胺对T辅助细胞和细胞毒效应细胞免疫调节作用 细胞(CTL和NK细胞)有助于抗白血病活性 CY/TNF-α基因治疗,2)鉴定BM移植物中的细胞群 (e.g., T细胞、间充质细胞或祖细胞),其增强了免疫应答。 联合治疗的疗效,和3)确定是否的机制(S), CY/TNF-a治疗的抗白血病作用包括:a)增强白血病 树突状细胞的抗原呈递,B)白血病特异性 (CTL)和非特异性(NK细胞/巨噬细胞)细胞毒性效应细胞, 产生具有抗白血病活性的次级细胞因子,和d) 诱导白血病细胞中的程序性细胞死亡(凋亡)。 这些研究的结果将证明结合这部小说的价值 与其他常用抗癌药物联合进行TNF α基因定点治疗的方法 治疗策略,以达到最大限度地破坏残留的白血病。这 将使这种新的治疗策略的快速实施成为可能 根除人类残留的白血病, 全身性TNF-α治疗。

项目成果

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