NOVEL PATHWAYS OF ENDOTOXIN SIGNALING

内毒素信号传导的新途径

基本信息

  • 批准号:
    6343005
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 23.69万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    1998
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    1998-01-01 至 2002-12-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION: (adapted from applicant's abstract): Gram-negative septicemia and septic shock are common causes of death in patients who survive traumatic and burn injuries. Stimulation of macrophages by gram-negative bacterial lipopolysaccharide (LPS) is responsible for initiating some of the cellular responses that lead to septic shock. LPS stimulation activates several intracellular signal transduction pathways that induce pro-inflammatory cytokine production. These cytokines, most notably tumor necrosis factor (TNF), are the primary mediators of septic shock. In macrophages infected with HIV-1, LPS stimulation also activates viral gene expression and replication. The investigator has discovered that LPS stimulation leads to the activation of casein kinase II (CKII) and the transcription factor PU.1, molecules which were not previously known to participate in LPS-inducible responses. In turn CKII and PU.1 are required for maximal expression from the HIV-1 and TNF promoters in response to LPS. The investigator's studies have shown that LPS stimulation rapidly upregulates the enzymatic activity of CKII and induces CKII translocation from the cytosol to the nucleus. Nuclear translocation of CKII represents a unique mechanism by which CKII can selectively phosphorylate nuclear substrates following LPS stimulation. One substrate for CKII is PU.1, a member of the Ets family of proto-oncogene transactivating factors. The investigator discovered that PU.1 phosphorylation by CKII upregulates its trans-activation function, but not its DNA-binding activity. While the transcription factor NF-kB is known to be essential for LPS-responsiveness of the HIV-1 long terminal repeat (LTR) and TNF promoter, the investigator found that both NF-kB and PU.1 are required for maximal expression. Genetic studies demonstrate that PU.1 activates HIV-LTR transcription by binding to NF-kB motifs within the viral LTR. This effect was promoter-specific because PU.1 did not activate all NF-kB-dependent promoters. Thus, there appears to be a subset of NF-kB motifs that can interact with PU.1. Most studies which have identified essential NF-kB motifs within LPS-inducible genes have not considered the possibility that other factors can bind to these motifs in vivo. The investigator hypothesizes that LPS-inducible expression of the HIV-LTR, as well as TNF and other genes, is regulated by the binding of PU.1 to NF-kB motifs. The long term objective of this project is to determine how CKII and PU.1 regulate both HIV-1 growth and the production of cytokines that mediate inflammation and septic shock. The specific aims are to (1) define the mechanisms that control CKII activation and nuclear translocation upon LPS stimulation, (2) determine which LPS-inducible macrophage responses are mediated by PU.1 and CKII, (3) determine which CKII phosphorylation sites on PU.1 confer promotor-specific recognition on this transcription factor, and (4) determine the mechanism by which PU.1 utilizes NF-kB motifs to activate transcription.
描述:(改编自申请人的摘要):革兰氏阴性败血症 和感染性休克是幸存者死亡的常见原因 外伤和烧伤。 革兰氏阴性菌刺激巨噬细胞 细菌脂多糖(LPS)负责启动一些 导致感染性休克的细胞反应。 LPS刺激激活 多种细胞内信号转导途径 促炎细胞因子的产生。 这些细胞因子,尤其是肿瘤细胞因子 坏死因子(TNF)是感染性休克的主要介质。 在 感染HIV-1的巨噬细胞,LPS刺激也激活病毒基因 表达和复制。 研究者发现LPS 刺激导致酪蛋白激酶 II (CKII) 的激活和 转录因子 PU.1,以前不知道的分子 参与 LPS 诱导反应。 依次需要 CKII 和 PU.1 HIV-1 和 TNF 启动子响应 LPS 的最大表达。 研究者的研究表明LPS刺激能迅速 上调 CKII 的酶活性并诱导 CKII 易位 从细胞质到细胞核。 CKII 的核转位代表 CKII 可以选择性磷酸化核的独特机制 LPS 刺激后的底物。 CKII 的一种底物是 PU.1, 原癌基因反式激活因子 Ets 家族的成员。 这 研究人员发现 CKII 磷酸化 PU.1 上调其 反式激活功能,但不是其 DNA 结合活性。 虽然 已知转录因子 NF-kB 对于 LPS 反应至关重要 HIV-1 长末端重复序列 (LTR) 和 TNF 启动子的研究人员 发现 NF-kB 和 PU.1 都是最大表达所必需的。 遗传 研究表明 PU.1 通过结合激活 HIV-LTR 转录 病毒 LTR 内的 NF-kB 基序。 这种效应是启动子特异性的 因为PU.1没有激活所有NF-kB依赖性启动子。 因此,有 似乎是可以与 PU.1 相互作用的 NF-kB 基序的子集。 最多 研究已鉴定出 LPS 诱导因子中必需的 NF-kB 基序 基因没有考虑其他因素可以结合的可能性 这些主题在体内。 研究者推测 LPS 诱导 HIV-LTR 以及 TNF 和其他基因的表达受以下因素调节 PU.1 与 NF-kB 基序的结合。 本次活动的长远目标 该项目的目的是确定 CKII 和 PU.1 如何调节 HIV-1 的生长和 产生介导炎症和感染性休克的细胞因子。 这 具体目标是 (1) 定义控制 CKII 激活的机制 和 LPS 刺激后的核转位,(2) 确定 LPS 诱导型巨噬细胞反应由 PU.1 和 CKII 介导,(3) 确定 PU.1 上的哪些 CKII 磷酸化位点赋予启动子特异性 对该转录因子的识别,以及(4)通过以下方式确定机制: PU.1 利用 NF-kB 基序来激活转录。

项目成果

期刊论文数量(1)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Both PU.1 and nuclear factor-kappa B mediate lipopolysaccharide- induced HIV-1 long terminal repeat transcription in macrophages.
PU.1 和核因子-κ B 均介导巨噬细胞中脂多糖诱导的 HIV-1 长末端重复转录。
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Matthew J. Fenton其他文献

The future of immunotherapy. Report of a National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), Division of Allergy, Immunology and Transplantation (DAIT) Workshop
免疫疗法的未来。

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Conference Grant for Cytokines 2004
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    2004
  • 资助金额:
    $ 23.69万
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Differential Roles of TLR2 and TLR4 in Adaptive Immunity
TLR2 和 TLR4 在适应性免疫中的不同作用
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    2000
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Roles of Toll Like Receptors in Innate Immunity
Toll 样受体在先天免疫中的作用
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TOLL 样受体在先天免疫中的作用
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    2000
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NOVEL PATHWAYS OF ENDOTOXIN SIGNALING
内毒素信号传导的新途径
  • 批准号:
    2468133
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    1998
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    $ 23.69万
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相似国自然基金

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相似海外基金

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    $ 23.69万
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Targeting the casein kinase 1 (CK1)-like kinase Yck2 in fungal pathogenesis
在真菌发病机制中靶向酪蛋白激酶 1 (CK1) 样激酶 Yck2
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    2018
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    $ 23.69万
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Development of New Casein Kinase 1 Inhibitor for the Treatment of Brain Cancers
开发用于治疗脑癌的新型酪蛋白激酶 1 抑制剂
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类固醇增强选择性酪蛋白激酶抑制剂:同类首创的新型吸入式抗哮喘药物
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    nhmrc : GNT1137171
  • 财政年份:
    2018
  • 资助金额:
    $ 23.69万
  • 项目类别:
    Development Grants
Therapeutic Targeting of Casein Kinase-1-delta in Primary and Metastatic Breast Cancer
酪蛋白激酶-1-δ 在原发性和转移性乳腺癌中的治疗靶向
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  • 财政年份:
    2018
  • 资助金额:
    $ 23.69万
  • 项目类别:
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知道了