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MOLECULAR MECHANISMS OF GUANYLATE CYCLASE ACTIVATION

鸟苷酸环化酶激活的分子机制

基本信息

批准号：
6436131
负责人：
CHUNG-HO CHANG
金额：
$ 4.49万
依托单位：
CASE WESTERN RESERVE UNIVERSITY
依托单位国家：
美国
项目类别：
财政年份：
1997
资助国家：
美国
起止时间：
1997-07-01 至 2002-06-30
项目状态：
已结题

来源：
https://reporter.nih.gov/project-details/6436131
关键词：
active sites adenosine triphosphate allosteric site atrial natriuretic peptide conformation enzyme activity enzyme inhibitors enzyme mechanism enzyme structure enzyme substrate complex guanylate cyclase protein structure function site directed mutagenesis transfection

项目摘要

DESCRIPTION: (Adapted from the Applicant's Abstract) This is a revised proposal to investigate the involvement of a protein called the guanylate cyclase regulatory protein (GCRP) in the regulation of ANF-stimulated guanylate cyclase activity. This protein which was recently cloned and expressed in the applicant's laboratory has been shown to amplify ANF-dependent cyclase activity in cotransfection experiments. The applicant hypothesizes that; (1) guanylate cyclase exists in an active and inactive form and that the presence of ANF and ATP promotes the development of the former; (2) the inactive form is suppressed by an autoinhibitory site present in the kinase-like domain of the cyclase and (3) in the presence of ANF and ATP, GCRP, and/or its splice variant GCRP-2, associates with the cyclase and induces a conformational change which releases the inhibitory constraint imposed on the active site. To evaluate this hypothesis the applicant proposes to: (1) locate the autoinhibitory site on the guanylate cyclase molecule using site-directed mutagenesis and to determine whether ANF and ATP activate the cyclase by releasing the inhibitory constraint, (2) investigate whether ANF induces the association of GCRP and GCRP-2 with guanylate cyclase and (3) examine whether limited proteolysis or binding at the autoinhibitory site induces a conformational change at the active site of the cyclase.

描述：(改编自申请人的摘要)这是一份修订后的关于调查一种名为鸟苷的蛋白质参与的建议环化调节蛋白(GCRP)对心钠素刺激的调节作用鸟苷环化酶活力。这种最近被克隆的蛋白质在申请人的实验室中的表达已经被证明放大了共转染实验中ANF依赖的环化酶活性。申请人假设：(1)鸟苷环化酶以活性和非活性形式存在形式，ANF和ATP的存在促进了前者；(2)非活性形式被自身抑制部位抑制存在于环化酶的激酶样结构域中，以及(3)在存在 ANF和ATP、GCRP和/或其剪接变异体GCRP-2与环化酶并诱导构象变化，从而释放抑制作用对活动站点施加的限制。为了评估这一假设，申请人建议：(1)在鸟粪上定位自身抑制部位利用定点突变技术检测环化酶分子心钠素和三磷酸腺苷通过释放抑制约束激活环化酶，(2) 研究ANF是否诱导GCRP和GCRP-2与鸟苷环化酶和(3)检测有限的蛋白分解或结合在自抑制部位在活性部位引起构象变化是循环酶的。

项目成果

期刊论文数量（11）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Antioxidants, vitamin C and dithiothreitol, activate membrane-bound guanylate cyclase in PC12 cells.

抗氧化剂、维生素 C 和二硫苏糖醇可激活 PC12 细胞中的膜结合鸟苷酸环化酶。

DOI：
10.1211/0022357011775262
发表时间：
2001
期刊：
The Journal of pharmacy and pharmacology
影响因子：
0
作者：
Chen,ZJ;Che,D;Chang,CH
通讯作者：
Chang,CH

Molecular cloning of a regulatory protein for membrane-bound guanylate cyclase GC-A.

膜结合鸟苷酸环化酶 GC-A 调节蛋白的分子克隆。

DOI：
10.1006/bbrc.2000.3761
发表时间：
2000
期刊：
Biochemical and biophysical research communications
影响因子：
3.1
作者：
Chen,ZJ;Miao,ZH;Vetter,M;Dulin,N;Liu,S;Che,D;Hughes,B;Murad,F;Douglas,J;Chang,CH
通讯作者：
Chang,CH

Quercetin, a phytoestrogen and dietary flavonoid, activates different membrane-bound guanylate cyclase isoforms in LLC-PK1 and PC12 cells.

槲皮素是一种植物雌激素和膳食类黄酮，可激活 LLC-PK1 和 PC12 细胞中不同的膜结合鸟苷酸环化酶亚型。

DOI：
10.1211/002235702685
发表时间：
2003
期刊：
The Journal of pharmacy and pharmacology.
影响因子：
0
作者：
Chen,Zi-Jiang;Vetter,Michael;Chang,Geen-Dong;Liu,Shiguo;Chang,Chung-Ho
通讯作者：
Chang,Chung-Ho

Cyclosporin A disrupts bradykinin signaling through superoxide.

环孢菌素 A 通过超氧化物破坏缓激肽信号传导。

DOI：
10.1161/01.hyp.0000068201.48340.3b
发表时间：
2003
期刊：
Hypertension (Dallas, Tex. : 1979)
影响因子：
0
作者：
Vetter,Michael;Chen,Zi-Jiang;Chang,Geen-Dong;Che,Danian;Liu,Shiguo;Chang,Chung-Ho
通讯作者：
Chang,Chung-Ho

Proteolytic activation of membrane-bound guanylate cyclase.

膜结合鸟苷酸环化酶的蛋白水解激活。