REGULATION OF KERATINOCYTE SURVIVAL
角质细胞存活的调节
基本信息
- 批准号:6478028
- 负责人:
- 金额:$ 4.37万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2001
- 资助国家:美国
- 起止时间:2001-08-01 至 2002-02-28
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:RNase protection assay apoptosis biological signal transduction cellular oncology cysteine endopeptidases epidermal growth factor epithelium gene expression growth factor receptors human tissue immunoprecipitation keratinocyte northern blottings polymerase chain reaction protein tyrosine kinase tissue /cell culture western blottings
项目摘要
Homeostasis of multicellular organisms depends in part on the ability
of cells to undergo controlled cell death or apoptosis. Conversely,
disruption of pathways that induce apoptosis is often associated with
tumor development. At present, the molecular control of epithelial cell
survival is poorly understood except that activation of a tyrosine
kinase (focal adhesion kinase) through substrate adhesion is known to
be required. Our recent studies indicate that the epidermal growth
factor-receptor (EGF-R) tyrosine kinase similarly supports survival of
human normal keratinocytes but not of non-epithelial normal human cells,
including melanocytes and fibroblasts. The proposed experiments are
designed to define molecular pathways linking EGF-R activation to
regulation of epithelial cell survival. In preliminary studies we
observed that (i) EGF-R-dependent apoptosis is accelerated by detachment
of keratinocytes from extracellular matrix; (ii) activation of the
tyrosine kinase moiety of the EGF-R and activation of the Ras/Raf/MEK
signaling cascade is required to protect keratinocytes from apoptosis;
and (iii) blocking EGF-R is associated with down-regulation of the anti-
apoptotic Bcl-xL molecule. Based on these results we hypothesize that
signaling pathways triggered by tyrosine phosphorylation of the EGF-R
are critical to keratinocyte survival and that EGF-R activation protects
normal keratinocytes from apoptosis via regulation of members of the
Bcl-2 protein family. To test these hypotheses we will: 1) investigate
the effect of EGF-R blockade on mRNA and protein expression of members
of the Bcl-2 protein family (Bcl-2, Bad, Bak, Bax) and death genes (ICE;
CPP32); 2) determine by forced overexpression the functional
contribution of Bcl-xL and other relevant Bcl-2 family members to
keratinocyte apoptosis and, 3) examine EGF-R-dependent signal
transduction pathways responsible for survival and up-regulation of Bcl-
xL in keratinocytes. EGF-R dependent expression of relevant molecules
will be assessed using established immunoprecipitation, Western and
Northern blotting, RNAse protection, and RT-PCR methods. Forced gene
expression is accomplished using advanced gene expression systems which
enable regulatable gene expression in the immortalized keratinocyte cell
line HaCaT and in normal keratinocytes. The long-term goal of these
studies is to elucidate molecular pathways relevant to aberrant cell
survival in epithelial malignancies.
多细胞生物的体内平衡部分取决于
使细胞经历受控的细胞死亡或凋亡。相反地,
诱导细胞凋亡的途径的中断通常与
肿瘤发展 目前,上皮细胞的分子调控
除了酪氨酸激活外,对存活了解很少
已知通过底物粘附激酶(粘着斑激酶)
被要求。 我们最近的研究表明,
因子受体(EGF-R)酪氨酸激酶同样支持
人正常角质形成细胞而不是非上皮正常人细胞,
包括黑素细胞和成纤维细胞。 建议的实验是
旨在确定连接EGF-R激活与
调节上皮细胞存活。 在初步研究中,
观察到(i)脱离加速了EGF-R依赖性细胞凋亡
角质形成细胞的细胞外基质;(ii)激活的角质形成细胞,
EGF-R的酪氨酸激酶部分和Ras/Raf/MEK的活化
需要信号级联以保护角质形成细胞免于凋亡;
和(iii)阻断EGF-R与抗EGF-R的下调有关。
凋亡Bcl-xL分子。 基于这些结果,我们假设,
EGF-R酪氨酸磷酸化引发的信号通路
对角质形成细胞的存活至关重要,EGF-R的激活可以保护
正常角质形成细胞凋亡通过调节成员的
Bcl-2蛋白家族。 为了验证这些假设,我们将:1)调查
EGF-R阻断对成员mRNA和蛋白表达的影响
Bcl-2蛋白家族(Bcl-2、Bad、巴克、Bax)和死亡基因(ICE;
CPP 32); 2)通过强制过表达确定功能性
Bcl-xL和其他相关的Bcl-2家族成员对
角质形成细胞凋亡和,3)检查EGF-R依赖性信号
负责存活和上调Bcl-2的转导途径,
角质形成细胞中的xL。 EGF-R相关分子的依赖性表达
将使用已建立的免疫沉淀、Western和
北方印迹、RNA酶保护和RT-PCR方法。 强迫基因
使用先进的基因表达系统完成表达,
使永生化角质形成细胞中的基因表达可调节,
细胞系HaCaT和正常角质形成细胞中。 这些长期目标
研究的目的是阐明与异常细胞相关的分子途径,
上皮恶性肿瘤的存活率。
项目成果
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