Error Prone DNA Synthesis and Oncogene Mutagensis

易错 DNA 合成和癌基因诱变

基本信息

  • 批准号:
    6430057
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 14.94万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    1982
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    1982-05-01 至 2005-01-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION: (PROVIDED BY APPLICANT) There is evidence that "spontaneous" mutations in normal cells may result in large part from the operation of recently discovered mutagenic DNA polymerases rather than as a consequence of errors made by the major replicating system. Mutation is therefore the result of the interaction of the replicative and auxiliary DNA polymerases, the mismatch DNA repair system and the proofreading exonucleases. The different components may play more than one role, for example, as both structural and functional components of the replicative apparatus. It is the goal of the proposed work to determine the role of the auxiliary polymerases and to understand how they interact with the various components of the replication system. We wish to test the hypothesis that the mismatch repair proteins play a direct role in providing the auxiliary polymerases access to the DNA growing point. We want to determine the exact sites of interaction between the E. coli proofreading and DNA polymerase subunits and to understand how proofreading polymerization and mismatch repair interact. We propose to study the interactions between the polymerases and other relevant genes to determine how the cell "decides" which polymerase to use. We suppose that mutation in organisms is not an inevitable consequence of DNA replication. For unknown reasons, cells have arranged both to mutate and to control their mutation rate and have assigned particular enzymes to this job. If this view is confirmed, the error-prone polymerases provide an entirely new target for chemotherapy. Blocking the action of the error-prone polymerases should not stop replication. However, mutational cascades, such as those leading to tumor drug resistance, should be inhibited by such a block.
描述:(申请人提供)有证据表明,“自发” 正常细胞中的突变可能在很大程度上是由于 最近发现的诱变DNA聚合酶,而不是作为一个结果, 主要复制系统所产生的错误。因此,突变是 复制和辅助DNA聚合酶的相互作用, 错配DNA修复系统和校正核酸外切酶。不同 组件可以发挥不止一个作用,例如,作为结构和 复制装置的功能组件。这是 建议的工作,以确定辅助聚合酶的作用, 了解它们如何与复制的各个组件交互 系统我们希望检验错配修复蛋白在细胞内发挥作用的假设。 在提供辅助聚合酶进入DNA生长中的直接作用 点我们想确定E.杆菌 校对和DNA聚合酶亚单位,并了解如何校对 聚合和错配修复相互作用。我们建议研究 聚合酶和其他相关基因之间的相互作用,以确定如何 细胞“决定”使用哪种聚合酶。我们假设, 生物体不是DNA复制的必然结果。因不明 由于这些原因,细胞已经安排好了变异和控制它们的变异率 并为这项工作分配了特定的酶。如果这一观点得到证实, 易错聚合酶为化学疗法提供了全新的靶点。 阻断易错聚合酶的作用不应停止复制。 然而,突变级联,如那些导致肿瘤耐药性, 应该被这样一个块所抑制。

项目成果

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