Genetic Modifers of Diabetes

糖尿病的基因修饰剂

基本信息

  • 批准号:
    6682379
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 31.2万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2003
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2003-06-01 至 2007-04-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

The genetic basis of type 2 diabetes mellitus has been shown to be complex. This is not surprising given the large number of tissues that are engaged in regulating glucose metabolism: liver, muscle, fat, endocrine pancreas, the gut, and the brain. Alterations in numerous genes that affect pancreatic beta cell function and hepatic carbohydrate metabolism (all of the known MODY genes) can produce carbohydrate intolerance and hyperglycemia. Mutations in adipocytes can confer diabetes susceptibility, such as leptin deficiency, or diabetes resistance, as is the case in perilipin deficiency. Thus, loss of function mutations can provide both susceptibility to and protection from diabetes. Much more remains to be discovered about the complex relationships between the genome and the soma that regulate carbohydrate metabolism. To this end, we have utilized the existence of genetic modifiers of the obesity/diabetes syndrome of leptin receptor (Lepr) deficiency to identify novel diabetes genes. We have generated and characterized a novel diabetes phenotype of LEPR-null mice on the FVB strain. Obese LEPR-deficient mice of the FVB strain develop persistent hyperglycemia and concomitant hyperinsulinemia due to massive pancreatic beta cell mass expansion. This apparent resistance of the FVB mouse's beta cell to glucotoxicity is a genetically determined trait controlled by one major locus on mouse Chromosome 5 and we will provide evidence in support of this statement. Moreover, we will provide an experimental strategy to isolate and identify the genetic variants that confer resistance or susceptibility to glucotoxicity in the beta cell. We have three specific aims: 1. Identify a major locus (Modbl) that regulates the pancreatic beta cell response to hyperglycemia. 2. Define a critical genetic interval for Modbl at subcentimorgan resolution. 3. Identify the Modbl gene and the sequence variants that control beta cell responses to hyperglycemia.
2 型糖尿病的遗传基础已被证明是复杂的。考虑到参与调节葡萄糖代谢的大量组织:肝脏、肌肉、脂肪、内分泌胰腺、肠道和大脑,这并不奇怪。影响胰腺β细胞功能和肝脏碳水化合物代谢的众多基因(所有已知的MODY基因)的改变可导致碳水化合物不耐受和高血糖。脂肪细胞的突变可导致糖尿病易感性,例如瘦素缺乏,或糖尿病抵抗性,如周脂肪素缺乏的情况。因此,功能缺失突变可以提供对糖尿病的易感性和预防作用。关于这个问题,还有更多的事情有待发现 基因组和调节碳水化合物代谢的体细胞之间存在复杂的关系。为此,我们利用瘦素受体(Lepr)缺乏的肥胖/糖尿病综合征的遗传修饰剂的存在来鉴定新的糖尿病基因。 我们在 FVB 上生成并表征了 LEPR 缺失小鼠的新型糖尿病表型 拉紧。 FVB 品系的肥胖 LEPR 缺陷小鼠由于胰腺 β 细胞大量扩张而出现持续性高血糖和伴随的高胰岛素血症。 FVB 小鼠 β 细胞对糖毒性的这种明显抵抗力是一种基因决定的特性,由小鼠 5 号染色体上的一个主要基因座控制,我们将提供证据支持这一说法。此外,我们将提供一种实验策略来分离和鉴定赋予β细胞糖毒性抗性或敏感性的遗传变异。我们有三个具体目标: 1. 确定调节胰腺 β 细胞对高血糖反应的主要基因座 (Modbl)。 2. 定义亚厘摩分辨率下 Modbl 的关键遗传区间。 3. 识别 Modbl 基因和控制 β 细胞反应的序列变体 高血糖。

项目成果

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