One trillion photoswitchable molecular devices: a molecular foundry to control protein interactions using light

一万亿光可切换分子器件:利用光控制蛋白质相互作用的分子铸造厂

基本信息

  • 批准号:
    2277405
  • 负责人:
  • 金额:
    --
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    英国
  • 项目类别:
    Studentship
  • 财政年份:
    2019
  • 资助国家:
    英国
  • 起止时间:
    2019 至 无数据
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

The universal ability to control (bio)molecular interactions in living or synthetic systems is a grand challenge for chemical biology, a solution for which would have wide-ranging implications for basic biology, synthetic biology and therapeutic discovery. Photochemical control of biomolecular interactions is an approach to this challenge which has attracted intense recent interest. Prominent examples range from photoresponsive materials to light-responsive protein domains, and photoswitchable ligands which can control e.g. tubulin polymerization and thus cell division in response to light, also termed photopharmacology (exemplified by recent papers from the Trauner and Feringa labs). Whilst these examples provide proof of principle for the importance and potential of minimally invasive control of biology using light signals, they each suffer from significant disadvantages, for example a requirement for genetic manipulation, or a highly bespoke design which works only for a single highly engineered system. Here we propose to overcome the limitations of existing paradigms by developing the first discovery platform for photoswitchable ligands to any protein of interest, enabling a plethora of new approaches including on/off switches for enzyme activity, protein-protein interactions, and protein localisation. Combining cutting-edge hyperstable photoswitch technology (Fuchter) with trillion-member genetically encoded cyclic peptide library synthesis (Walport) we will generate a toolkit for the identification of ligands which can bind to a given protein in one of two switchable configurations and demonstrate its application to a series of light-switchable protein interactions (Tate). Furthermore, the modularity of these molecular devices will enable their use as a component in future bottom-up and top-down synthetic biology approaches, providing post-translational control over protein function in cells or protocells. The project will address the following Aims: 1) Design, synthesise and incorporate '1st generation' synthetic diazo photoswitches into a trillion-member cyclic peptide library using flexible in vitro translation, and select binders to a model cell surface protein (cd59) . 2) Identify selective switchable ligands which can modulate binding to cd59 and induce switchable ligand uptake in a cellular system in response to light-induced activation. 3) Expand the universal switchable ligand platform to exemplify applications in GPCR dimerisation (FFA2), reversible cell capture, and multicyclic peptide libraries with switchable bridges. Achievability & Remit: This project builds on unique capabilities of the collaborating labs, including flexible in vitro translation technology for RNA display of trillion-member cyclic peptide libraries (Walport), the discovery of hyperstable photoswitches (Fuchter) and innovations from current ICB CDT students in the Tate group, including the discovery of high-affinity (non-switchable) cd59 ligands using large scale cyclic peptide library screens (Bickel; with Bubeck lab), and incorporation of cell-active photoswitches in small molecule probes (Kounde; with GSK). We thus have in place the sophisticated technologies on which the physical science innovations of this project will build, including validated cyclic peptide libraries, robust photoswitches, and access to a series of model systems on which to test the PhysSci innovations. The project directly addresses the core ICB CDT remit, including molecular interactions (protein/ligand, protein/protein) and incorporation of novel devices into multiscale biological frameworks, with significant future applications in both bioscience and synthetic biology.
控制生命或合成系统中的(生物)分子相互作用的普遍能力是化学生物学面临的巨大挑战,解决方案将对基础生物学,合成生物学和治疗发现产生广泛影响。生物分子相互作用的光化学控制是解决这一挑战的一种方法,最近引起了人们的强烈兴趣。突出的例子范围从光响应材料到光响应蛋白质结构域,以及可以控制例如微管蛋白聚合并因此响应于光的细胞分裂的光可切换配体,也称为光药理学(由Trauner和Feringa实验室的最近论文举例说明)。虽然这些实例提供了使用光信号对生物学进行微创控制的重要性和潜力的原理证明,但它们各自具有显著的缺点,例如需要遗传操作,或者仅适用于单个高度工程化系统的高度定制设计。在这里,我们建议通过开发针对任何感兴趣蛋白质的光开关配体的第一个发现平台来克服现有范例的局限性,从而实现过多的新方法,包括酶活性的开/关开关,蛋白质-蛋白质相互作用和蛋白质定位。结合尖端的超稳定光开关技术(Fuchter)与万亿成员的基因编码的环肽库合成(Walport),我们将生成一个工具包,用于识别可以以两种可切换配置之一与给定蛋白质结合的配体,并展示其应用于一系列光可切换蛋白质相互作用(Tate)。此外,这些分子器件的模块化将使它们能够在未来自下而上和自上而下的合成生物学方法中用作组件,提供对细胞或原始细胞中蛋白质功能的翻译后控制。该项目将解决以下目标:1)设计,合成和纳入'第一代'合成重氮光开关到一个万亿成员的环肽库使用灵活的体外翻译,并选择结合剂的模型细胞表面蛋白(cd 59)。2)鉴定选择性可转换配体,其可以调节与cd 59的结合并诱导细胞系统中响应于光诱导活化的可转换配体摄取。3)将通用可切换配体平台扩展到GPCR二聚化(FFA 2)、可逆细胞捕获和具有可切换桥的多环肽库中的可重复应用。可兑换性和汇款:该项目建立在合作实验室的独特能力之上,包括用于万亿成员环肽库(Walport)的RNA展示的灵活体外翻译技术,超稳定光开关(Fuchter)的发现以及泰特集团当前ICB CDT学生的创新,包括高亲和力的发现。使用大规模环肽文库筛选(Bickel;与Bubeck实验室合作)和在小分子探针中掺入细胞活性光开关(Kounde;与GSK合作)来鉴定(不可切换的)cd 59配体。因此,我们已经在该项目的物理科学创新将建立的复杂技术,包括验证的环肽库,强大的光开关,并获得一系列模型系统,在其上测试PhysSci创新。该项目直接解决了ICB CDT的核心任务,包括分子相互作用(蛋白质/配体,蛋白质/蛋白质)和将新设备纳入多尺度生物框架,在生物科学和合成生物学中具有重要的未来应用。

项目成果

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知道了