Role of TGF-b In Excessive Scarring: A Cutaneous Model

TGF-b 在过度疤痕形成中的作用:皮肤模型

基本信息

项目摘要

Excessive, or hypertrophic, scarring at sites of cutaneous injury often produces functional and aesthetic deficits that can strongly impact the function of an individual in society. Our long-term goal is to develop diagnostic and therapeutic treatments that promote normal resolution of cutaneous wounds without excessive scar formation. Our preliminary work has focused on demonstrating the clinical relevance of a rabbit model of hypertrophic scarring to the human condition. This model mimics the human condition in a variety of ways including responsiveness to steroid and occlusive treatments and a reduced hypertrophy with aging. Most importantly, the hypertrophy of our model and humans is due to excessive production of extracellular matrix, primarily collagen. The most powerful regulator of collagen synthesis during wounding is the TGFbeta family of cytokines. Our central hypothesis is that TGFbeta regulates wound healing and scarring in a manner that the preponderance of its three isoforms and the temporal sequence of their abundance and appearance determine the scarring outcome of a wound healing response. Furthermore, we hypothesize that the TGFbeta receptors (I and 11) and the Smad members of the TGFbeta intracellular signalling components play critical roles in the maintenance of the hypertrophic state. These hypotheses will be tested using our clinically relevant rabbit hypertrophic scarring model. Our Specific Aims are: (1) To support the hypothesis that the ratio and temporal pattern of the appearance of TGFbeta isoforms and their overall impact on collagen synthesis is critical to the importance of the development of hypertrophic scar vs. normal scar utilizing our unique hypertrophic scar model in the rabbit ear. (2) To examine the hypothesis that alterations in the expression of TGFbeta receptors temporally, in absolute numbers, and ratios are important in the development of hypertrophic scar utilizing a gene therapy approach, both overexpressing Type I and Type II receptors, and blocking them with dominant negative receptors. This novel approach of modifying receptor expression in vivo will be examined for its potential therapeutic implications. (3) To further examine the hypothesis that TGFbeta isoform expression is critical to the development of hypertrophic scar by altering TGFbeta signal transduction through viral and non-viral gene therapy approaches of altering expression of SMAD 3,4,7, and measuring the impact on TGFbeta isoform expression, development of hypertrophic scar, and collagen 1 expression.
皮肤损伤部位的过度或肥大性瘢痕通常会产生功能和美学缺陷,这些缺陷会强烈影响个人在社会中的功能。 我们的长期目标是开发诊断和治疗方法,促进皮肤伤口的正常解决,而不会形成过多的疤痕。 我们的初步工作集中于证明肥厚性瘢痕的兔模型与人类状况的临床相关性。 该模型以多种方式模拟人类状况,包括对类固醇和闭塞治疗的反应性以及随着年龄的增长而减少的肥大。 最重要的是,我们的模型和人类的肥大是由于细胞外基质,主要是胶原蛋白的过度产生。 创伤期间胶原蛋白合成最强大的调节剂是细胞因子的TGF β家族。 我们的中心假设是,TGF β调节伤口愈合和瘢痕形成的方式,其三种亚型的优势和它们的丰度和外观的时间顺序决定了伤口愈合反应的瘢痕形成结果。 此外,我们假设TGF β受体(I和11)和TGF β细胞内信号传导成分的Smad成员在维持肥大状态中起关键作用。 这些假设将使用我们的临床相关的兔增生性瘢痕模型进行测试。 我们的具体目标是:(1)为了支持以下假设,即TGF β同种型的出现的比率和时间模式及其对胶原合成的总体影响对于利用我们独特的兔耳中的增生性瘢痕模型的增生性瘢痕相对于正常瘢痕的发展的重要性是至关重要的。(2)利用基因治疗方法(I型和II型受体均过表达,并用显性负性受体阻断),检查TGF β受体表达的时间、绝对数量和比例变化在增生性瘢痕发生中的重要性这一假设。这种新的方法修改受体表达在体内将检查其潜在的治疗意义。(3)通过改变SMAD 3、4、7的表达的病毒和非病毒基因治疗方法改变TGF β信号转导,并测量对TGF β亚型表达、增生性瘢痕的发展和胶原1表达的影响,进一步检验TGF β亚型表达对增生性瘢痕的发展至关重要的假设。

项目成果

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MMP- and TIMP-secretion by human cutaneous keratinocytes and fibroblasts--impact of coculture and hydration.
人皮肤角质形成细胞和成纤维细胞分泌 MMP 和 TIMP - 共培养和水合的影响。
The use of a semiocclusive dressing reduces epidermal inflammatory cytokine expression and mitigates dermal proliferation and inflammation in a rat incisional model.
  • DOI:
    10.1111/j.1524-475x.2008.00404.x
  • 发表时间:
    2008-07
  • 期刊:
  • 影响因子:
    2.9
  • 作者:
    Kloeters, Oliver;Schierle, Clark;Tandara, Andrea;Mustoe, Thomas A.
  • 通讯作者:
    Mustoe, Thomas A.
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