Mitochondrial Mechanisms of Hypoxic Ischemic Neonatal Brain injury
新生儿缺氧缺血性脑损伤的线粒体机制
基本信息
- 批准号:7013469
- 负责人:
- 金额:$ 18.87万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2004
- 资助国家:美国
- 起止时间:2004-02-17 至 2009-01-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
Mitochondrial dysfunction plays a critical role in etiology of neural cell death associated with ischemia, hypoxia and traumatic brain injury (TBI). Despite the large number of neonates who suffer permanent neurologic impairment due to hypoxia, and the high incidence of childhood traumatic brain injury, no information about the effects of stress on the activities of mitochondria from the brains of immature animals is available. We have recently discovered that compared to brain mitochondria from adult rats, mitochondria from immature rats exhibit resistance to bioenergetic failure caused by exposure to high levels of Ca 2+, and exhibit greatly enhanced sensitivity to release of pro-apoptotic cytochrome c by a peptide containing the BH3
"cell death" domain. We hypothesize that the molecular and physiological characteristics of immature brain mitochondria are important determinants in the sensitivity of the immature brain to cell death caused by metabolic and pro-apoptotic insults. We further hypothesize that acetyI-L-carnitine, an agent that we have shown to be neuroprotective in adult ischemic brain injury, will protect the immature brain from acute neurodegeneration due to its beneficial effects on neuronal and astrocyte mitochondria and on neuronal/astrocyte metabolic interactions. The following specific aims will test these hypotheses and provide novel information important in designing strategies for treating infants and children at risk for mental retardation. 1. Establish relationships between developmental changes in mitochondrial metabolic and apoptotic protein levels and activities and sensitivity of brain mltochondria to metabolic stress, oxidative
stress, Ca2+induced dysfunction, and pro-apoptotic molecular signals. 2. Determine the pattern of molecular, metabolic, and apoptotic alterations to brain mitochondria caused by acute brain injury caused by neonatal hypoxia/ischemia. 3. Test the ability of acetyI-L-carnitine to ameliorate the mitochondrial alterations, metabolic derangements, and cell death in an animal model of neonatal hypoxia/ischemia and cell models of metabolic stress. This project will lay the foundation for the molecular etiology of neural cell death in immature animals following acute ischemic, hypoxic, and traumatic brain injury. These and future studies will aid in the development of targeted neuroprotective interventions that will minimize the neurologic impairment caused by acute brain injury in neonates and children.
线粒体功能障碍在与缺血、缺氧和创伤性脑损伤(TBI)相关的神经细胞死亡的病因学中起关键作用。尽管有大量新生儿因缺氧而遭受永久性神经功能障碍,而且儿童创伤性脑损伤的发生率很高,但目前还没有关于压力对未成熟动物大脑线粒体活性影响的信息。我们最近发现,与成年大鼠的脑线粒体相比,未成年大鼠的线粒体对暴露于高水平Ca 2+引起的生物能量衰竭表现出抗性,并且对含有BH 3的肽释放促凋亡细胞色素c表现出极大增强的敏感性。
“细胞死亡”域。我们假设,未成熟的脑线粒体的分子和生理特征是重要的决定因素,在未成熟的大脑代谢和促凋亡损伤引起的细胞死亡的敏感性。我们进一步假设,乙酰-L-肉毒碱,一种我们已经证明在成人缺血性脑损伤中具有神经保护作用的药物,将保护未成熟的脑免于急性神经变性,这是由于其对神经元和星形胶质细胞线粒体以及对神经元/星形胶质细胞代谢相互作用的有益作用。下面的具体目标将测试这些假设,并提供新的信息,重要的设计策略,治疗婴儿和儿童的精神发育迟滞的风险。1.建立线粒体代谢和凋亡蛋白水平和活性的发育变化与脑线粒体对代谢应激、氧化应激和细胞凋亡的敏感性之间的关系。
应激、Ca 2+诱导的功能障碍和促凋亡分子信号。2.确定由新生儿缺氧/缺血引起的急性脑损伤引起的脑线粒体分子、代谢和凋亡改变的模式。3.在新生儿缺氧/缺血的动物模型和代谢应激的细胞模型中测试乙酰-L-肉碱改善线粒体改变、代谢紊乱和细胞死亡的能力。本计画将为未成熟动物急性缺血性、缺氧性及创伤性脑损伤后神经细胞死亡的分子病因学奠定基础。这些和未来的研究将有助于发展有针对性的神经保护干预措施,将最大限度地减少新生儿和儿童急性脑损伤引起的神经功能障碍。
项目成果
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