Role of 20-HETE in Endothelial Dysfunction
20-HETE 在内皮功能障碍中的作用
基本信息
- 批准号:7137827
- 负责人:
- 金额:$ 32.73万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2005
- 资助国家:美国
- 起止时间:2005-09-01 至 2010-08-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
This is a proposal to investigate the function and regulation of 20-hydroxyeicosatetraenoic acid (20-
HETE) synthesis in the vasculature, more specifically, its participation in endothelium dysfunction in
models of increased vascular expression of cytochrome P450 (CYP) 4A. 20-HETE is a primary
eicosanoid in the microcirculation where it participates in the regulation of vascular tone. In rat renal
arteries, CYP4A expression and 20-HETE production increased with decreased arterial diameter.
CYP4A overexpression in small arteries and arterioles increased vascular reactivity and myogenic tone.
Recent studies and preliminary results suggest that the endothelium is a target for 20-HETE bioactions.
Smooth muscle-specific CYP4A1 expression via Ad-SM22-4A1 induces a marked CYP4A-dependent
and 20-HETE-mediated endothelial sprouting in renal arterial microvessels. In vitro, 20-HETE is a
potent angiogenic factor stimulating capillary-like tube formation of endothelial cells by a mechanism
that may include MAPK activation and induction of inflammatory and angiogenic proteins (IL-8 and
VEGF). In vivo, intravenous injection of Adv-CYP4A2 causes hypertension and renal arteries from
these rats display endothelial dysfunction, which can be reversed by inhibition of CYP4A activity.
Arteries from Adv-CYP4A2-transduced rats produce more 20-HETE and less NO; they also express
higher levels of inflammatory proteins (ICAM and VCAM). These findings raise the possibility that
vascular 20-HETE is an important determinant of endothelial dysfunction, a condition that is
characterized by decreased NO bioavailability and enhanced endothelial activation, and are the basis
for the proposal's hypothesis: Vascular overexpression of CYP4A fosters prohypertensive
mechanisms via increased production of 20-HETE in a manner that may include endothelial
dysfunction and activation. This hypothesis will be tested by 1) determining the relationship between
hypertension, endothelial dysfunction and activation, CYP4A expression and 20-HETE synthesis; 2)
determining whether the functional consequences of increased vascular expression of CYP4A is
associated with endothelial expression and synthesis of CYP4A and 20-HETE, respectively; and 3)
exploring mechanisms underlying 20-HETE mediated endothelial dysfunction and activation.
本提案旨在研究 20-羟基二十碳四烯酸(20-
HETE)在脉管系统中的合成,更具体地说,它参与内皮功能障碍
细胞色素 P450 (CYP) 4A 血管表达增加的模型。 20-HETE是主要的
类二十烷酸在微循环中参与血管张力的调节。在大鼠肾
随着动脉直径的减小,CYP4A 的表达和 20-HETE 的产生增加。
小动脉和小动脉中 CYP4A 的过度表达增加了血管反应性和肌源性张力。
最近的研究和初步结果表明内皮细胞是 20-HETE 生物作用的目标。
通过 Ad-SM22-4A1 平滑肌特异性 CYP4A1 表达诱导显着的 CYP4A 依赖性
和 20-HETE 介导的肾动脉微血管内皮出芽。在体外,20-HETE 是
有效的血管生成因子通过机制刺激内皮细胞毛细血管样管的形成
可能包括 MAPK 激活以及炎症和血管生成蛋白(IL-8 和
血管内皮生长因子)。在体内,静脉注射 Adv-CYP4A2 会导致高血压和肾动脉
这些大鼠表现出内皮功能障碍,可以通过抑制 CYP4A 活性来逆转。
Adv-CYP4A2 转导大鼠的动脉产生更多的 20-HETE 和更少的 NO;他们还表示
炎症蛋白(ICAM 和 VCAM)水平较高。这些发现提出了这样的可能性:
血管 20-HETE 是内皮功能障碍的重要决定因素,内皮功能障碍是
其特点是NO生物利用度降低和内皮活性增强,是基础
该提案的假设:CYP4A 的血管过度表达可促进高血压
通过增加 20-HETE 的产生来实现机制,其方式可能包括内皮细胞
功能障碍和激活。该假设将通过以下方式进行检验:1)确定之间的关系
高血压、内皮功能障碍和激活、CYP4A 表达和 20-HETE 合成; 2)
确定 CYP4A 血管表达增加的功能后果是否
分别与 CYP4A 和 20-HETE 的内皮表达和合成相关;和 3)
探索 20-HETE 介导的内皮功能障碍和激活的机制。
项目成果
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