Apocynin Neuroprotection in a Parkinson's Disease Model

罗布麻素在帕金森病模型中的神经保护作用

基本信息

  • 批准号:
    6905969
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 16.78万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2005
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2005-07-01 至 2007-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): The goal of effective neuroprotective treatments in Parkinson's disease (PD) is to slow or halt the progressive degeneration of nigrostriatal dopamine (DA) neurons associated with deteriorating motor function. Emerging evidence suggests that microglial activation and inflammation-mediated oxidative stress are important mechanisms in the pathogenesis and propagation of the nigrostriatal DA neuronal damage seen in PD [4, 5]. As such, anti-inflammatory agents and, more specifically, inhibitors of inflammation-mediated oxidative stress are rational candidates for neuroprotective drugs in patients with PD. Apocynin, a selective inhibitor of NADPH-oxidase, can block the production of superoxide and oxygen free radicals that typically accompany inflammation [6, 7]. Apocynin has been used to prevent oxidative stress-mediated cell damage in several disease models [8-18], but has not been investigated in animal models of PD. The goal of this project is to provide predinical efficacy and safety data for the use of apocynin as a neuroprotective therapy in PD. To this end, we propose to determine the ability of apocynin to inhibit damage to nigrostriatal DA neurons in mice following chronic l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) exposure. We hypothesize that apocynin will protect nigrostriatal DA neurons from MPTP-induced neuronal damage by inhibiting NADPH-oxidase mediated production of oxygen free radicals in the substantia nigra. The following specific aims are proposed: 1. To provide preclinical pharmacokinetc and safety data for the chronic use ofapocynin as a neuroprotective compound in PD. 2. To provide preclinical efficacy data for apocynin as a neuroprotective compound in the chronic MPTP mouse model of PD. The completion of the proposed studies will provide the critical preclincal data that would facilitate direct translation ofapocynin into phase I clinical testing as a potential neuroprotective compound in PD. If successful, the novel neuroprotective strategy of NADPH-oxidase inhibition could be developed to slow secondary disease progression in patients with PD.
描述(由申请人提供): 有效的帕金森氏病(PD)有效神经保护疗法的目的是减慢或停止与运动功能恶化有关的黑质性多巴胺(DA)神经元的进行性变性。新兴的证据表明,小胶质细胞激活和炎症介导的氧化应激是PD [4,5]中发现的Nigrostriatal DA神经元损伤的发病和传播中的重要机制。因此,抗炎剂,更具体地说,炎症介导的氧化应激的抑制剂是PD患者的神经保护药物的理性候选者。 Apocynin是NADPH-氧化酶的选择性抑制剂,可以阻止通常伴有炎症的超氧化物和氧自由基的产生[6,7]。在几种疾病模型中,载孢菌素已用于预防氧化应激介导的细胞损伤[8-18],但尚未在PD动物模型中进行研究。该项目的目的是提供凝聚力和安全性数据,用于将偶氮蛋白用作PD中的神经保护疗法。为此,我们建议确定在慢性L-甲基-4-苯基-L,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)暴露后,载肽抑制小鼠骨纹状体DA神经元损伤的能力。我们假设apocynin将通过抑制NADPH-氧化酶介导的氧化物自由基的产生,从而保护黑质纹状体DA神经元免受MPTP诱导的神经元损伤。 提出了以下具体目标: 1。提供临床前药物和安全性数据,用于慢性使用帕环蛋白作为PD中的神经保护化合物。 2。在PD的慢性MPTP小鼠模型中,为启动蛋白提供启用蛋白的临床前疗效数据。 拟议的研究的完成将提供关键的闭和数据,这些数据将促进核苷直接翻译为I期临床测试,作为PD中潜在的神经保护化合物。如果成功,可以开发出NADPH-氧化酶抑制的新型神经保护策略,以减慢PD患者的次要疾病进展。

项目成果

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