Manganese SOD transgene product and SOD small molecules

锰SOD转基因产物及SOD小分子

基本信息

项目摘要

Overexpression of manganese superoxide dismutase (MnSOD) by transgene therapy prior to (or after) ionizing irradiation exposure significantly decreases both acute and chronic irradiation-induced damage and reduces radical oxygen species production by pulmonary, esophageal, oral cavity, intestinal, and bladder tissues in rodent models. Our laboratory has demonstrated that MnSOD transgene mRNA, and epitope-tagged HA-hemagglutinin MnSOD protein overexpression are detectable for 48 to 72 hours after organ specific gene therapy and that sequential administration of multiple doses of MnSOD-Plasmid Liposomes (PL) results in stable radioprotective transgene expression by the intra-oral or inhalation route. We have also shown that small molecule SOD mimetic compounds decrease acute and chronic irradiation damage. We will now optimize SOD antioxidant therapy for radiation protection and radiation injury mitigation. The first specific aim tests the hypothesis that MnSOD-PL will be an effective systemic protector against whole body irradiation (WB1). We will measure radical oxygen species (ROS) production, changes in thiols and antioxidant pools in tissues from MnSOD-PL treated, and MnSOD-transgenic mice; and in a novel tet-inducible MnSOD transgenic mouse model, will determine the level of radioprotection, toxicity, carcinogenicity and late effects of MnSOD overexpression relative to time before or after WBI. The second specific aim tests the hypothesis that newly designed and synthesized small molecule SOD mimetic compounds which are mitochondrially targeted by peptide dragging, and benchmarked to the antioxidant, EUK-134, will effectively substitute for or synergize with MnSOD-PL gene therapy. The Innovative Medicinal Chemistry: Discovery and Screening Core will collaborate with us to develop a systemic oral or skin patch absorbable drug product. The third specific aim tests the hypothesis that adding nitroxide, catalase or glutathione peroxidase (GPX) to the optimized protocol of mitochondrial targeted SOD mimetic and MnSOD-PL will further improve both radioprotection and radiation mitigation. These studies should optimize utilization of both antioxidant transgene and small molecule SOD mimetic therapy for protection from ionizing irradiation damage.
锰超氧化物歧化酶(MnSOD)的过表达的转基因治疗之前(或之后)电离辐射暴露显着降低急性和慢性辐射引起的损伤,并减少自由基氧物种的生产,肺,食管,口腔,肠道和膀胱组织在啮齿动物模型。我们的实验室已经证明,MnSOD转基因mRNA和表位标记的HA-血凝素MnSOD蛋白过表达可在器官特异性基因治疗后48至72小时内检测到,并且多剂量MnSOD-质粒脂质体(PL)的连续给药通过口内或吸入途径导致稳定的辐射防护转基因表达。我们还表明,小分子SOD模拟化合物减少急性和慢性辐射损伤。我们现在将优化SOD抗氧化治疗,以保护辐射和减轻辐射损伤。第一个具体目标测试MnSOD-PL将是一种有效的全身辐射(WB 1)全身保护的假设。我们将测量自由基氧物种(ROS)的生产,巯基和抗氧化剂池的变化,从MnSOD-PL治疗,和MnSOD转基因小鼠的组织中,并在一个新的tet诱导MnSOD转基因小鼠模型,将确定辐射防护水平,毒性,致癌性和MnSOD过表达相对于WBI之前或之后的时间的后期效应。第二个具体目标测试的假设,新设计和合成的小分子SOD模拟化合物,其通过肽拖动,并基准的抗氧化剂,EUK-134,将有效地替代或协同MnSOD-PL基因治疗。创新药物化学:发现和筛选核心将与我们合作,开发全身口服或皮肤贴剂可吸收的药物产品。第三个具体目标测试了以下假设:向线粒体靶向SOD模拟物和MnSOD-PL的优化方案中添加氮氧自由基、过氧化氢酶或谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)将进一步改善辐射防护和辐射缓解。这些研究应优化利用抗氧化转基因和小分子SOD模拟治疗的电离辐射损伤的保护。

项目成果

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