Development and Biological Evaluation of Novel alpha-Helix Mimetic Prodrugs as Leads for Prostate Cancer Treatment

作为前列腺癌治疗先导药物的新型 α-螺旋模拟前药的开发和生物学评价

基本信息

  • 批准号:
    2599283
  • 负责人:
  • 金额:
    --
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    英国
  • 项目类别:
    Studentship
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    英国
  • 起止时间:
    2021 至 无数据
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Occurrence of prostate cancer (PCa) is rising and has overtaken breast cancer numbers for the first time in the UK. It is predicted that 1 in 6 men will develop PC in their lifetime and the cost for inpatient treatment of PCa is set to exceed £320 million per year in 2020.PCa cells require androgen hormones, e.g. testosterone, to proliferate. Traditional PCa therapy involves chemotherapy and androgen-deprivation therapy using chemical castration and/or AR antagonists. However, these approaches become ineffective for patients with advanced lethal PCa due to onset of resistance; they also have undesired side-effects, e.g. impotence, liver damage, bone loss, memory loss.This PhD project is aimed at the development and biological evaluation of a new series of small, drug-like molecules as potential PCa therapeutic leads. These leads bear an azabicyclo[2.2.2]octane amide (ABCOA) based alpha-helix biomimetic scaffold designed to mimic the unique FXXLF epitope on coactivators - proteins which bind via this epitope with high affinity and specificity to the AF2 domain within the ligand binding domain (LBD) of the AR and enhance its activity. Unlike peptidic CBIs, our leads are rigid 3D structures which are anticipated to be resistant to proteolysis and to bind strongly to their target with minimum entropic cost.These inhibitors should deactivate AR-dependent transcription in tumour cells, leading to selective down-regulation of the AR-mediated disease-causing pathway, thereby offering new opportunities to treat CRPC with minimum side-effects, circumventing the resistance mechanisms of current therapies.
前列腺癌(PCa)的发病率正在上升,并在英国首次超过乳腺癌。据预测,六分之一的男性将在其一生中发展PC,并且到2020年,PCa的住院治疗费用将超过每年3.2亿英镑。PCa细胞需要雄激素,例如睾酮,来增殖。传统的PCa疗法涉及使用化学去势和/或AR拮抗剂的化疗和雄激素剥夺疗法。然而,这些方法对于晚期致死性前列腺癌患者由于耐药性的出现而变得无效;它们也有不希望的副作用,例如阳痿,肝损伤,骨质流失,记忆丧失。这个博士项目旨在开发和生物学评价一系列新的小的药物样分子作为潜在的前列腺癌治疗线索。这些先导物带有基于氮杂双环[2.2.2]辛烷酰胺(ABCOA)的α-螺旋仿生支架,其被设计为模拟共活化剂上的独特FXXLF表位,所述共活化剂是通过该表位以高亲和力和特异性结合AR的配体结合结构域(LBD)内的AF 2结构域并增强其活性的蛋白质。与肽类CBI不同,我们的先导化合物是刚性的3D结构,预期其能够抵抗蛋白水解,并以最小的熵成本与其靶点强烈结合。这些抑制剂应该使肿瘤细胞中的AR依赖性转录失活,导致AR介导的致病途径的选择性下调,从而提供治疗CRPC的新机会,副作用最小,规避了当前疗法的耐药机制。

项目成果

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