Development of innovative label-free methods to investigate the binding properties and degradation efficiencies of PROTACs

开发创新的无标记方法来研究 PROTAC 的结合特性和降解效率

基本信息

  • 批准号:
    2738595
  • 负责人:
  • 金额:
    --
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    英国
  • 项目类别:
    Studentship
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    英国
  • 起止时间:
    2022 至 无数据
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Short Summary: Proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) are small molecule degraders that connect a ubiquitin E3 ligase to a target protein, thus inducing its ubiquitination and degradation. A ternary complex must be formed between the target protein, E3 ligase and PROTAC molecule to achieve degradation, which is difficult to measure with most biophysical techniques. We will develop novel, label-free native mass spectrometry methods to study PROTACs in cell-like environments. This will reveal the interplay between ternary complex formation, target ubiquitination and target degradation in a single experiment. These methods will be faster and less labour intensive than current methods used to deduce the biophysical characteristics of PROTACs, and furthermore will provide information on their degradation efficiencies. The project will therefore catalyse the progression of PROTACs into clinical therapies that will have an impact on cancer treatment. Key research questions: The overall aim of this PhD project is to develop, test and streamline new mass spectrometry tools to (i) quantify the formation of ternary complexes in cell lysates (ii) determine how efficiently the target proteins is ubiquitinated upon PROTAC engagement and (iii) measure the degradation rate of the target protein, all in a single experiment. The following key questions will be addressed with native mass spectrometry:- How well do PROTACs form ternary complexes, how specific are the PROTACs for a given target, and is the binding mechanism cooperative in the cell lysate?- What is the interplay between ternary complex formation, target ubiquitination and target degradation for a given PROTAC?- How can experiments be streamlined into high-throughput, label-free methods to reveal the maximum information with minimum time and sample requirements?
摘要:蛋白水解靶向嵌合体(Proteolysis-targeting chimeras, PROTACs)是一种小分子降解物,它将泛素E3连接酶连接到靶蛋白上,从而诱导其泛素化和降解。目标蛋白、E3连接酶和PROTAC分子之间必须形成三元配合物才能实现降解,这是大多数生物物理技术难以测量的。我们将开发新的、无标记的天然质谱方法来研究细胞样环境中的PROTACs。这将揭示三元配合物的形成,目标泛素化和目标降解之间的相互作用在一个单一的实验。这些方法将比目前用于推断protac生物物理特性的方法更快,劳动强度更低,而且还将提供有关其降解效率的信息。因此,该项目将促进PROTACs进入临床治疗,对癌症治疗产生影响。关键研究问题:该博士项目的总体目标是开发、测试和简化新的质谱分析工具,以(i)量化细胞裂解物中三元复合物的形成(ii)确定目标蛋白在PROTAC作用下泛素化的效率(iii)测量目标蛋白的降解率,所有这些都在一个实验中完成。以下关键问题将通过天然质谱法解决:- PROTACs形成三联物的能力如何,PROTACs对给定目标的特异性如何,以及结合机制在细胞裂解液中是否合作?-给定PROTAC的三元络合物形成、靶泛素化和靶降解之间的相互作用是什么?-如何将实验简化为高通量、无标签的方法,以最少的时间和样品要求揭示最大的信息?

项目成果

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