CYTOPROTECTIVE ROLE OF HSP72 IN RENAL CELL INJURY

HSP72 在肾细胞损伤中的细胞保护作用

基本信息

  • 批准号:
    7086854
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 34.51万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    1999
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    1999-07-01 至 2008-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Renal ischemia in vivo and ATP depletion in vitro cause renal epithelial cells to die by apoptosis. Apoptosis is caused by mitochondrial membrane injury that is regulated by well-characterized members of the BCL2 protein family. We have established that ATP depletion in renal cells increases bax (pro-apoptotic), decreases bcl2 (anti-apoptotic) and causes apoptosis. Concomitant with this pro-apoptotic change in the bcl2:bax ratio, cytochrome c and apoptosis inducing factor (AIF) translocate from mitochondria into the cytosol and state III mitochondrial respiration is reduced. Cytosolic cytochrome c activates caspases, whereas AIF enters the nucleus, activates endonucleases and causes DNA degradation. Prior heat stress, sufficient to induce hsp72, a molecular chaperone, stabilizes the bcl2:bax ratio, decreases cytochrome c and AIF leak, reduces caspase activation and DNA degradation, completely preserves organeile function and enhances long term survival after ATP depletion. The selective over-expression of hsp72 mimics the protective effects of prior heat stress on apoptosis and renal cell survival. The fact that hsp72 binds bcl2 (but not bax), cytochrome c and AIF suggests that hsp72 itself is an anti-apoptotic protein. We hypothesize that hsp72 decreases primary injury to the mitochondrial membrane caused by bax and inhibits the secondary, pro-apoptotic effects of leaked cytochrome c and AIF on caspase activation and DNA degradation, respectively. In isolated organelles and intact ceils, this study will: (1) determine whether cytoprotection by hsp72 against bax-mediated mitochondrial membrane injury requires bcl2; (2) evaluate the ability of hsp72 to rescue bcl2 function, prevent caspase activation and/or to inhibit AIF-mediated DNA degradation and (3) identify the specific hsp72 domain(s) responsible for its anti-apoptotic actions. To achieve these AIMS, hsp72, bax and bcl2 content will be manipulated in renal epithelial cells using adenoviral infection with established vectors including wild type human hsp72, antisense and known hsp72 deletion mutants with specific functional defects. These studies will identify the anti-apoptotic mechanism(s) of hsp72. These insights can prompt the development of preemptive strategies for preventing renal cell injury during ischemic insults as well as other forms of renal injury in which apoptosis contributes to organ failure.
描述(申请人提供):体内肾脏缺血和体外ATP耗竭导致肾上皮细胞通过凋亡而死亡。细胞凋亡是由线粒体膜损伤引起的,线粒体膜损伤由BCL2蛋白家族中具有良好特征的成员调控。我们已经证实,肾细胞中的ATP耗竭增加了Bax(促凋亡),降低了BCL2(抗凋亡),并导致了细胞凋亡。伴随着bcl2:bax比例的这种促凋亡变化,细胞色素c和凋亡诱导因子(AIF)从线粒体转移到胞浆中,状态III的线粒体呼吸减少。胞浆细胞色素c激活半胱氨酸天冬氨酸酶,而AIF进入细胞核,激活核酸内切酶,导致DNA降解。预先的热应激足以诱导分子伴侣HSP72,稳定了bcl2/bax的比值,减少了细胞色素c和AIF的泄漏,减少了caspase的激活和DNA的降解,完全保留了组织功能,提高了ATP耗竭后的长期存活。HSP72的选择性过表达模拟了先前热应激对细胞凋亡和肾细胞存活的保护作用。HSP72与BCL2(而不是Bax)、细胞色素c和AIF结合的事实表明,HSP72本身是一种抗凋亡蛋白。我们推测,HSP72可减轻Bax对线粒体膜的原发损伤,并分别抑制泄漏的细胞色素c和AIF对caspase激活和DNA降解的继发性促凋亡作用。在分离的细胞器和完整细胞中,本研究将:(1)确定HSP72对Bax介导的线粒体膜损伤的细胞保护是否需要bcl2;(2)评估HSP72拯救bcl2功能、阻止caspase激活和/或抑制AIF介导的DNA降解的能力;(3)确定与其抗凋亡作用有关的特定HSP72结构域(S)。为了达到这些目的,将通过腺病毒感染的方法在肾上皮细胞中操纵HSP72、Bax和BCL2的含量,已建立的载体包括野生型人HSP72、反义HSP72和具有特定功能缺陷的HSP72缺失突变体。这些研究将确定HSP72的抗凋亡机制(S)。这些见解可以促进开发预防缺血损伤期间肾细胞损伤的先发制人策略,以及其他形式的肾损伤,在这些损伤中,细胞凋亡导致器官衰竭。

项目成果

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