Retinoid receptor modulators as novel disease-modifying therapeutics for Parkinson's disease

类视黄醇受体调节剂作为帕金森病的新型疾病缓解疗法

基本信息

  • 批准号:
    2748720
  • 负责人:
  • 金额:
    --
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    英国
  • 项目类别:
    Studentship
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    英国
  • 起止时间:
    2022 至 无数据
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Parkinson's disease (PD) is the fastest growing neurological disease. It is a complex condition with multiple inter-related pathomechanistic components. This makes tackling disease modification in PD a challenge. People with PD can access treatments that help relieve their motor symptoms. However, no treatment can yet preserve or repair the dopaminergic neurones that progressively degenerate. The mechanisms underlying this degeneration are complex: oxidative stress, mitochondrial dysfunction, proteasome dysfunction, ER stress, autophagy deficits, inflammation and excitotoxicity have all been implicated in the pathway towards apoptotic cell death. To date, pharmacological interference with these mechanisms individually has not yielded any agents that have proven successful in clinical trials. Retinoids regulate transcription of multiple protective genes involved in neuronal maintenance and development and as such are proposed as a promising target for disease modification in neurodegenerative disease like PD (Clark et al., 2020). To date, there is limited direct information on whether dysfunctional retinoid signalling is also a contributing causal factor in the pathogenesis of PD. However, their pharmacological profile alone provides a strong rationale for targeting this system to achieve neuroprotection and repair in PD. Indeed, retinoid acid itself prevents dopaminergic degeneration in the MPTP-treated mouse model of PD. However, this is not viable for clinical use because its action on retinoid X receptors produces unwanted adverse effects. To address this, Nevrargenics have developed an innovative dual-target (genomic and non-genomic) approach to create novel RAR-specific ligands. NVG0645 is one such potent ligand that has good ADMET qualities and produces multiple actions in-vitro that are compatible with reversing PD pathology including: anti-inflammatory; anti-excitotoxic; induction of neuroprotective genes; neurite extension (Khatib et al., 2019). In preliminary experiments, we showed that NVG0645 could protect against dopamine neuron degeneration and motor impairment in the 6-OHDA lesioned rat. In this project we will gather evidence supporting the beneficial effects of the RAR modulators and fully characterise the detailed molecular signalling mechanisms underpinning these effects. We predict RAR-modulators will provide neuroprotection, neuroplasticity and neurorepair to aid symptom relief. We will also explore the status of RAR systems in PD human brain. Overall, these studies will support progression of this class of RAR-M into clinical studies. There are 5 key aims to this project, embellished on in the next section. AIM 1: To determine the effective dosing regimen of the lead RAR-Ms for driving RAR signalling AIM 2: To establish the neuroprotective efficacy of RAR-Ms in the 6-OHDA lesioned rat model of PD and define the underlying mechanisms. AIM 3: To develop understanding of the translational steps in a drug discovery programme. AIM 4: To establish the ability of the best RAR-M to repair an established or developing lesion in 6-OHDA rat model and an alpha-synuclein expressing model of choice, and define underlying mechanisms AIM 5: To establish whether the retinoid system is impaired in PD patients
帕金森病(PD)是发展最快的神经系统疾病。这是一种复杂的疾病,有多种相互关联的病理机制成分。这使得PD的疾病修饰成为一个挑战。PD患者可以接受治疗,帮助缓解他们的运动症状。然而,目前还没有一种治疗方法可以保存或修复逐渐退化的多巴胺能神经元。这种退化的机制是复杂的:氧化应激、线粒体功能障碍、蛋白酶体功能障碍、内质网应激、自噬缺陷、炎症和兴奋性毒性都与凋亡细胞死亡的途径有关。迄今为止,单独对这些机制进行药理学干预还没有产生任何在临床试验中证明成功的药物。类维生素a调节参与神经元维持和发育的多种保护基因的转录,因此被认为是PD等神经退行性疾病疾病修饰的有希望的靶点(Clark et al., 2020)。迄今为止,关于功能失调的类视黄醇信号是否也是PD发病的一个促成因素的直接信息有限。然而,仅它们的药理特征就为靶向该系统实现PD的神经保护和修复提供了强有力的理论依据。事实上,类视黄酸本身可以防止mptp处理的PD小鼠模型中的多巴胺能变性。然而,这是不可行的临床应用,因为它的作用对视黄醇X受体产生不必要的不良反应。为了解决这个问题,Nevrargenics开发了一种创新的双靶点(基因组和非基因组)方法来创建新的rar特异性配体。NVG0645就是这样一种有效的配体,具有良好的ADMET质量,并在体外产生多种与逆转PD病理相容的作用,包括:抗炎;专业;神经保护基因的诱导;神经突延伸(Khatib et al., 2019)。在前期实验中,我们发现NVG0645对6-OHDA损伤大鼠多巴胺神经元变性和运动损伤具有保护作用。在这个项目中,我们将收集支持RAR调节剂有益作用的证据,并充分描述支撑这些作用的详细分子信号传导机制。我们预测rar调节剂将提供神经保护,神经可塑性和神经修复,以帮助缓解症状。我们还将探讨RAR系统在PD人脑中的地位。总的来说,这些研究将支持该类RAR-M进入临床研究。这个项目有5个关键目标,将在下一节详述。目的1:确定RAR- ms先导物驱动RAR信号传导的有效给药方案。目的2:建立RAR- ms在6-OHDA损伤大鼠PD模型中的神经保护作用,并明确其机制。目标3:发展对药物发现项目中转化步骤的理解。目的4:在6-OHDA大鼠模型和α -突触核蛋白表达模型中建立最佳RAR-M修复已建立或发展中的病变的能力,并确定其潜在机制。目的5:确定PD患者的类视黄醛系统是否受损

项目成果

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