Enzymatic activation of benzothiophenes for enantioselective metal-free cross-coupling

苯并噻吩的酶促活化用于对映选择性无金属交叉偶联

基本信息

  • 批准号:
    2752683
  • 负责人:
  • 金额:
    --
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    英国
  • 项目类别:
    Studentship
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    英国
  • 起止时间:
    2022 至 无数据
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

In the future, high-value molecules must be prepared efficiently without the use of expensive, toxic and supply-risk metal catalysts. Furthermore, efficient control of the 3D shape of products ('enantiocontrol') is crucial as medicines, for example, become richer in stereochemical information. Decorated benzothiophenes enjoy a privileged status as a motif found in new medicines and agrochemicals and in reagents for synthesis. However, methods for their preparation often require unsustainable procedures. To address this challenge, we have recently learned to exploit benzothiophene S-oxides as intermediates in metal-free approaches to decorated benzothiophenes and also as reagents for metal-free synthesis mediated by light Crucially, our studies, and the work of others, has involved racemic benzothiophene S-oxides and enantioselective processes exploiting stereochemistry at sulfur are therefore not possible.We propose that state-of-the-art enzymatic oxidation will allow access to benzothiophene S-oxides in enantioenriched form, thus allowing - for the first time - their use in enantioselective metal-free cross-coupling procedures for the sustainable construction of high-value products for industrial exploitation. The Green group's expertise in biocatalysis will allow scarce literature precedent for the enzymatic oxidation of benzothiophenes to enantioenriched S-oxides using oxygenases to be developed into general, scalable biocatalytic processes. The enantioenriched S-oxides will then be leveraged in two ways (building upon Procter group technology); firstly, they will be converted, via versatile intermediates, into stereochemically-rich products through a three-component coupling/dearomatisation sequence. Secondly, they will be used as recyclable activators of substrates, such as alkynes, to give enantioenriched sulfonium salts 8 for use in enantioselective metal free cross-couplings with prochiral nucleophiles.Our approach will integrate bio/chemo catalysis to deliver stereodefined, complex benzothiophenes and small fragment scaffolds that are either currently unavailable or cannot be prepared without recourse to the use of expensive, toxic and supply-risk metal catalysts (and expensive chiral ligands). The overarching project aims will be underpinned by several research outcomes; i) the development of new biocatalytic oxidations; ii) an improved understanding of the chemistry of benzothiophene S-oxides and their configurational stability, and; iii) computational mechanistic studies aimed at understanding the origin of selectivity in enzymatic S-oxidation. With crucial support in computational chemistry, leaders in metal-free couplings and biocatalysis will join forces for the first time and pool their complementary expertise. The student will receive a unique training: biocatalysis (Green) and organosulfur chemistry (Procter).
在未来,高价值分子必须在不使用昂贵、有毒和有供应风险的金属催化剂的情况下高效地制备。此外,有效控制产品的三维形状(“对映体控制”)是至关重要的,例如,药物的立体化学信息变得更加丰富。修饰苯并噻吩作为一种基序在新药、农用化学品和合成试剂中享有特殊地位。然而,它们的编制方法往往需要不可持续的程序。为了应对这一挑战,我们最近学会了利用苯并噻吩s -氧化物作为无金属修饰苯并噻吩的中间体,也作为光介导的无金属合成的试剂。关键是,我们的研究和其他人的工作都涉及外消旋苯并噻吩s -氧化物,因此不可能利用硫的立体化学对映选择过程。我们建议,最先进的酶氧化技术将使苯并噻吩s-氧化物以对映体富集形式存在,从而首次允许它们在对映体选择性无金属交叉偶联程序中使用,以可持续地构建用于工业开发的高价值产品。格林小组在生物催化方面的专业知识将允许利用加氧酶将苯并噻吩酶氧化为对映体富集s -氧化物的稀缺文献先例发展为一般的,可扩展的生物催化过程。富集对映体的s -氧化物将以两种方式加以利用(以宝洁集团的技术为基础);首先,它们将通过多功能中间体通过三组分偶联/脱芳化序列转化为立体化学丰富的产品。其次,它们将被用作底物(如炔烃)的可回收活化剂,生成富集对映体的磺酸盐8,用于与前手性亲核试剂的对映选择性金属自由交叉偶联。我们的方法将整合生物/化学催化,以提供立体的、复杂的苯并噻吩和小片段支架,这些支架要么目前无法获得,要么无法使用昂贵的、有毒的、有供应风险的金属催化剂(以及昂贵的手性配体)来制备。总体项目目标将以若干研究成果为基础;1)新型生物催化氧化的发展;ii)提高对苯并噻吩s -氧化物的化学性质及其构型稳定性的认识;iii)旨在理解酶促s氧化选择性起源的计算机制研究。在计算化学的重要支持下,无金属耦合和生物催化领域的领导者将首次联合起来,汇集他们互补的专业知识。该学生将接受独特的培训:生物催化(格林)和有机硫化学(宝洁)。

项目成果

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