NICOTINIC AGONISTS FOR TREATING ALZHEIMER'S DISEASE
用于治疗阿尔茨海默病的烟碱激动剂
基本信息
- 批准号:6885133
- 负责人:
- 金额:$ 21.67万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2004
- 资助国家:美国
- 起止时间:2004-09-01 至 2009-08-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:Alzheimer&aposs diseaseamyloid proteinsbrain disorder chemotherapycalcium channelcalcium fluxchemical structure functiondenervationdisease /disorder modeldrug discovery /isolationdrug screening /evaluationelectrophysiologygenetically modified animalslaboratory mousememoryneuroprotectantsnicotinic receptorsposttranslational modificationsreceptor bindingreceptor expressionstimulant /agonisttissue /cell culture
项目摘要
The goal of this grant is to investigate brain alpha7 nicotinic receptors and their potential as targets for developing drugs for Alzheimer's disease. These receptors have been found to be neuroprotective under a variety of conditions as well as able to improve memory related behaviors in every species evaluated. Recent results also indicate functional interactions between these receptors and amyloid precursor protein (APP) derived peptides. We propose to evaluate these actions of alpha7 nicotinic receptors using GTS-21 and related compounds, which are selective agonists for the receptors. Studies will focus on 3 models: 1) mice that have undergone fimbria-fomix axotomy of the septohippocampal pathway; 2) double transgenic
APP/PS1 mice that overexpress Swedish mutant APP695 and mutant presenilin 1 (PS1); and 3) cell cultures expressing alpha7 nicotinic receptors. Aim 1 determines if activation of intracellular or voltage sensitive calcium channels is necessary for the neuroprotective action of alpha7 nicotinic receptor agonists. Aim 2 determines whether GTS-21 and a more efficacious alpha7 receptor agonist we developed protect both septal cholinergic and non-cholinergic neurons from axotomy in amyloid-overexpressing APP/PS1 double transgenic mice. Aim 3 evaluates the effects of GTS-21 on amyloid deposition in the APP/PS1 mouse, based on the observation that chronic nicotine treatment reduces these deposits by 80%. It also evaluates the effects of this drug on memory related deficits in these animals following chronic treatment.
这笔拨款的目的是研究大脑 α7 烟碱受体及其作为开发阿尔茨海默病药物靶标的潜力。人们发现这些受体在各种条件下都具有神经保护作用,并且能够改善每个被评估物种的记忆相关行为。最近的结果还表明这些受体和淀粉样前体蛋白(APP)衍生的肽之间存在功能相互作用。我们建议使用 GTS-21 和相关化合物(这些受体的选择性激动剂)来评估 α7 烟碱受体的这些作用。研究将集中在 3 种模型上:1)接受了中隔海马通路海马伞轴索切除术的小鼠; 2)双转基因
过度表达瑞典突变体 APP695 和突变体早老素 1 (PS1) 的 APP/PS1 小鼠; 3) 表达α7烟碱受体的细胞培养物。目标 1 确定细胞内或电压敏感钙通道的激活对于 α7 烟碱受体激动剂的神经保护作用是否是必要的。目标 2 确定 GTS-21 和我们开发的更有效的 α7 受体激动剂是否可以保护淀粉样蛋白过度表达 APP/PS1 双转基因小鼠的间隔胆碱能和非胆碱能神经元免受轴索切断术的影响。目标 3 评估了 GTS-21 对 APP/PS1 小鼠淀粉样蛋白沉积的影响,这是基于长期尼古丁治疗可减少 80% 淀粉样蛋白沉积的观察结果。它还评估了这种药物对长期治疗后这些动物的记忆相关缺陷的影响。
项目成果
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