Elucidating mechanisms of beta-lactam antibiotic resistance through serial crystallography and molecular simulations

通过系列晶体学和分子模拟阐明 β-内酰胺抗生素耐药性机制

基本信息

  • 批准号:
    2886125
  • 负责人:
  • 金额:
    --
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    英国
  • 项目类别:
    Studentship
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    英国
  • 起止时间:
    2023 至 无数据
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Bacterial antibiotic resistance is a global public health emergency, already responsible for >1.2 m deaths per annumworldwide with up to 10 m predicted by 2050. Beta-lactams (penicillins and related drugs) are the most widely usedantibiotics. In Gram-negative bacteria such as Escherichia coli (the leading cause of bloodstream infections in the U.K.)beta-lactam resistance is usually due to beta-lactamase enzymes that cleave the amide bond in the beta-lactam ring andabolish antibiotic activity.This proposal applies state-of-the-art approaches in X-ray crystallography and computational simulations of chemicalreactions to study the mechanism(s) by which beta-lactamases degrade beta-lactams, information that will guidedevelopment of small molecule inhibitors that block their activity and restore beta-lactam effectiveness against beta-lactamase producing bacteria. X-ray crystallography provides near-atomic resolution structural information on proteins,and their interactions with small molecules, but is traditionally a static technique unable to describe transientlypresent species or capture dynamic information on e.g. interconversion of states in chemical reactions. Recentlydeveloped serial methods, where reactions in micron-scale crystals are initiated by rapid mixing or light-dependent chemistry and a single image per crystal subsequently collected after a defined time interval, can however nowyield structural information on the millisecond time scale. This offers potential to create "molecular movies" composed ofa series of structural snapshots at different time points along a reaction pathway, for the first time enabling structuraldescriptions of transient, mechanistically important states in enzyme-catalysed reactions. In this project we will applyserial techniques, working together with scientists at Diamond Light Source, to investigate reactions of beta-lactamases with their antibiotic substrates and with inhibitor candidates. Structures that we obtain will be used inmolecular simulations to understand the dynamic properties of enzyme bound species and to investigate theenergetics of their interconversion. Simulations based on classical (Newtonian) mechanics will investigate theconformational flexibility of individual states along a reaction pathway, while quantum mechanical methods will enableus to calculate the energy barriers controlling their interconversion and so assess the reactivity of individual complexes.In combination, these two approaches will reveal how different beta-lactamases employ different mechanisms to degrade common substrates, and how and why different enzymes vary in their reactivity varies towards different antibioticsand susceptibility towards different inhibitors. This information will be valuable in identifying how beta-lactams maybe modified to evade beta-lactamase activity, and how beta-lactamase inhibitors may be optimised for activity againstthe widest range of beta-lactamase targets.
细菌抗生素耐药性是一个全球性的公共卫生紧急情况,已经造成全球每年超过120万人死亡,预计到2050年将达到1000万人。β-内酰胺类(青霉素和相关药物)是使用最广泛的抗生素。在革兰氏阴性细菌中,如大肠杆菌(英国血液感染的主要原因)β-内酰胺耐药通常是由于β-内酰胺酶切割β-内酰胺环中的酰胺键并消除抗生素活性。该提案应用X射线晶体学和化学反应的计算模拟中的最新方法来研究β-内酰胺酶降解β-内酰胺的机制,这些信息将指导小分子抑制剂的开发,这些小分子抑制剂阻断其活性并恢复β-内酰胺对产生β-内酰胺酶的细菌的有效性。X射线晶体学提供了关于蛋白质及其与小分子相互作用的近原子分辨率的结构信息,但传统上是一种静态技术,无法描述瞬时存在的物种或捕获动态信息,例如化学反应中状态的相互转换。最近开发的系列方法,其中反应在微米尺度的晶体是由快速混合或光依赖的化学和一个单一的图像每个晶体随后收集后,一个确定的时间间隔,但是现在可以产生毫秒的时间尺度上的结构信息。这提供了创造“分子电影”的潜力,“分子电影”由一系列结构快照组成,在不同的时间点沿着一个反应途径,第一次使酶催化反应中的瞬态,机械重要状态的结构描述成为可能。在这个项目中,我们将应用系列技术,与钻石光源的科学家合作,研究β-内酰胺酶与其抗生素底物和抑制剂候选物的反应。我们获得的结构将用于分子模拟,以了解酶结合物种的动力学特性,并研究它们相互转化的能量学。基于经典的模拟(牛顿)力学将研究沿着反应途径的单个状态的构象灵活性,而量子力学方法将使我们能够计算控制它们相互转换的能量势垒,从而评估单个复合物的反应性。结合起来,这两种方法将揭示不同的β-内酰胺酶如何采用不同的机制来降解共同的底物,以及不同的酶如何以及为什么在它们的反应性上不同,对不同的抗生素和对不同的抑制剂的敏感性不同。这些信息将有助于确定β-内酰胺类药物如何被修饰以逃避β-内酰胺酶活性,以及β-内酰胺酶抑制剂如何被优化以对抗最广泛的β-内酰胺酶靶点。

项目成果

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