Structure of human anti-cancer drug resistance by hABCG2

hABCG2的人类抗癌耐药性结构

基本信息

  • 批准号:
    7296911
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 4.6万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2006
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2006-09-01 至 2009-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Spontaneous mutations of the human ATP-binding cassette breast cancer resistance protein, BCRP (ABCG2), convey tumor cell resistance by exporting classical anti-cancer agents, often resulting in a fatal relapse of chemotherapy. Human ABCG2 is a homodimeric integral membrane protein with a unique and compact "half-transporter" design and does not require any glycosylation to function as a drug export pump. These characteristics may make this protein the best candidate among human multidrug export pumps for high-resolution structure determination. The protocols for the expression of low milligram quantities of ABCG2 from the yeast Pichia pastoris have already been developed. Production of even higher quantities of protein from cell-free systems will be optimized now that non-ionic detergents that stabilize hABCG2 have already been identified. The goal of this proposal is to solve the structure of human ABCG2 by x-ray crystallography to visualize the mechanisms by which this clinically important protein drives anti-cancer pharmaceuticals out of cells. "Click" chemistry techniques will be applied to purified ABCG2 protein and protein crystals to identify building blocks of specific inhibitors to this drug export pump. A high-resolution crystal structure will be used in combination with the output from the "click" chemistry to enable the design of next-generation anti-cancer pharmaceuticals that will specifically block ABCG2 activity and increase the effectiveness of chemotherapy in several human cancers.
描述(由申请人提供):人类 ATP 结合盒乳腺癌耐药蛋白 BCRP (ABCG2) 的自发突变,通过输出经典抗癌药物来传递肿瘤细胞耐药性,通常导致致命的化疗复发。人ABCG2是一种同型二聚体整合膜蛋白,具有独特而紧凑的“半转运蛋白”设计,不需要任何糖基化即可充当药物输出泵。这些特性可能使该蛋白质成为用于高分辨率结构测定的人类多药物输出泵的最佳候选者。从毕赤酵母中表达低毫克量 ABCG2 的方案已经开发出来。既然已经鉴定出稳定 hABCG2 的非离子去污剂,那么从无细胞系统中生产更高数量的蛋白质将得到优化。该提案的目标是通过 X 射线晶体学解析人类 ABCG2 的结构,以可视化这种临床上重要的蛋白质将抗癌药物驱出细胞的机制。 “点击”化学技术将应用于纯化的 ABCG2 蛋白和蛋白晶体,以识别该药物输出泵的特定抑制剂的构建模块。高分辨率晶体结构将与“点击”化学的输出结合使用,以实现下一代抗癌药物的设计,该药物将特异性阻断 ABCG2 活性并提高多种人类癌症化疗的有效性。

项目成果

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  • 财政年份:
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