Ion Channel Regulation Coronary Smooth Muscle Phenotype
离子通道调节冠状动脉平滑肌表型
基本信息
- 批准号:7140016
- 负责人:
- 金额:$ 27.3万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2005
- 资助国家:美国
- 起止时间:2005-12-01 至 2010-11-30
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:atherosclerosiscalcium channelcalcium fluxcardiovascular disorder preventioncoronary disorderdietary lipiddisease /disorder modelexercisegene expressionhyperlipidemiamicrospectrophotometryminiature swinemitogensnitric oxidenitric oxide synthasenutrition related tagphenotypepotassium channelsmall interfering RNAtranscription factorvascular endotheliumvascular smooth musclevoltage gated channelwestern blottings
项目摘要
It is becoming increasingly evident that calcium influx in vascular smooth muscle is a strong modulator of
smooth muscle (SM) gene regulation and phenotype via activation of calcium-dependent transcription
factors. We provide evidence that L-type calcium influx is necessary for the constitutive expression of
smooth muscle-specific differentiation markers (SMX: e.g. SMMHC, SMaA) and that exercise can increase
L-type calcium channel function in coronary smooth muscle (CSM). The general aim of this proposal is to
determine the mechanism(s) by which exercise training limits CSM phenotype switching during
atherosclerosis. The overall hypothesis is that calcium influx via L-type, voltage-gated calcium channels (L-VGCC)
stabilizes CSM in a differentiated, contractile phenotype. Conversely, dedifferentiation and
proliferation are stimulated by upregulation of intermediate-conductance K channels (IK) and store-operated
calcium channels (SOC). Exercise training prevents CSM phenotypic switching by maintaining L-VGCC
activity and subsequent SM-specific, calcium-dependent gene expression. The Specific Aims are:1)
Determine the effect of atherosclerosis on CSM ion channel functional expression, 2) Determine the effect of
atherosclerosis on intracellular calicum regulation by membrane potential, 3) Determine the effect of L-type
VGCC- versus IK/SOC-mediated calcium influx on calcium-dependent transcription factors and SMX and 4)
Determine whether exercise training can prevent the loss of L-type VGCC-mediated SMX. Early and
advanced models of atherosclerosis will be produced in swine by dietary high-fat, high-cholesterol (HFC) or
balloon injury. Both in vitro and in vivo measures of CSM phenotype will be determined using molecular,
cellular and in vivo coronary angiography techniques. The proposed research will provide the first
mechanistic link between coronary ion channel activity and CSM phenotype switching. Furthermore, it will
provide the first mechanistic examination of the role of CSM in the cardioprotective effect of exercise.
越来越多的证据表明,血管平滑肌中的钙内流是一种强有力的调节因子
钙依赖转录激活对平滑肌(SM)基因调控和表型的影响
各种因素。我们提供的证据表明,L类型的钙内流是必要的结构性表达。
平滑肌特异性分化标记物(SMX:如SMMHC、SMAA),运动可增加
L型钙通道在冠状动脉平滑肌中的作用。这项建议的总体目标是
确定运动训练限制颈椎病表型转换的机制(S)
动脉硬化。总体假设是钙通过L型电压门控钙通道(L-VGCC)内流。
使CSM稳定在分化的、收缩的表型中。相反,去分化和
中导K通道(IK)和商店操作的上调刺激了增殖
钙通道(SOC)。运动训练通过维持L-VGCC防止脊髓型颈椎病表型转换
活性和随后的SM特异的、钙依赖的基因表达。具体目标是:1)
测定动脉粥样硬化对CSM离子通道功能表达的影响;2)测定血管紧张素转换酶的作用
动脉粥样硬化对膜电位调节细胞内钙离子的影响,3)L汤的作用机制
VGCC与IK/SOC介导的钙内流对钙依赖转录因子和SMX的影响
确定运动训练是否能防止L型VGCC介导的SMX丢失。早早地和
通过高脂肪、高胆固醇(HFC)或高胆固醇饮食,将在猪身上产生高级动脉粥样硬化模型
气球受伤。CSM表型的体外和体内测量都将使用分子,
细胞和活体冠状动脉造影术。拟议中的研究将提供第一个
冠脉离子通道活性与CSM表型转换之间的机制联系。此外,它还将
首次对CSM在运动的心脏保护作用中的作用进行了机械检验。
项目成果
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