Pathogenesis and possible therapies modelled in ovine Batten disease

绵羊巴顿病的发病机制和可能的治疗方法

基本信息

  • 批准号:
    7383875
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 26.84万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2006
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2006-08-16 至 2010-01-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

The neuronal ceroid lipofuscinoses (NCLs, Batten disease) are devastating inherited fatal neurodegenerative diseases of children. At present there are no effective therapies and palliative care is difficult. Studies on a CLN6 form in New Zealand sheep have proved invaluable in understanding the biochemistry and preclinical pathology. These sheep have a human-like brain anatomy, physiology and genetic organization, and display similar neuropathology dominated by cortical atrophy, and a similar development of clinical disease. The overall aim of this project is to complete understanding to a point where in vivo trials of viral vector gene therapies can begin. Molecular biology, biochemistry and immunohistological experiments will define the gene product required for correction and its subcellular site of residence. Neuron cultures will be be tested with lenti- and adeno-associated virally derived vectors to determine suitability for transduction of the gene into sheep neurons and glial cells. Prenatal and preclinical neuropathology studies indicated that glial activation has a primary role in the pathogenesis of this disease. Further studies will define the cascade of glial cell activation and inflammation, to determine the critical steps and thus determine the most effective point for intervention. The effectiveness of chronic treatment with anti-inflammatory drugs on the development of the disease in sheep will be tested in vivo. Prolonged neurogenesis and migration of cells from the subventricular zone to the affected areas in the brains of affected sheep was also indicated in the pathology studies. The extent of this will be established by BrdU labeling of new cells in vivo and antibody detection. Finally the usefulness of this migration for carrying a gene in viral vectors to the areas where it is required will be determined by targeted injection of the preferred vector carrying a reporter gene into affected sheep brains and detection of the dispersal of gene expression. These studies are aimed at providing all the requirements for directly testing gene therapy on the sheep, in combination with suppression of inflammation. The target cells will have been identified along with the CLN6 gene product relevant to them. The time window for therapy will have been defined along with the role of suppression of inflammation in slowing the course of the disease. The most effective viral vector will have been identified and the techniques for injection into the SVZ established. REVELANCE: This project intends to gain knowledge to define realistic therapies in a large animal form of Batten disease that can be tested for possible human use. Much of the knowledge gained will be relevant to other diseases and other treatment strategies, such as Alzheimer's disease and stem cell transplantation.
神经性蜡样脂褐素增多症(NCLS,巴顿病)是毁灭性的遗传性致命疾病 儿童神经退行性疾病。目前还没有有效的治疗方法,姑息治疗是 很难。对新西兰绵羊CLN6形式的研究已被证明对理解 生物化学和临床前病理学。这些绵羊具有与人类相似的大脑解剖、生理和 遗传组织,并表现出类似的以皮质萎缩为主的神经病理,以及类似的 临床疾病的发展。这个项目的总体目标是在一定程度上完成理解 在那里可以开始病毒载体基因疗法的体内试验。分子生物学、生物化学和 免疫组织学实验将确定矫正所需的基因产物及其亚细胞位置 住处。神经元培养将用Lenti和腺相关病毒衍生载体进行测试,以 确定将该基因导入绵羊神经元和神经胶质细胞的适宜性。 产前和临床前的神经病理学研究表明,神经胶质细胞的激活在 这种疾病的发病机制。进一步的研究将确定神经胶质细胞激活和炎症的级联反应, 以确定关键步骤,从而确定最有效的干预点。其有效性 慢性抗炎药物治疗对绵羊疾病发展的影响将得到检验 在活体内。长时间的神经发生和细胞从脑室下带到患区的迁移 病理研究中也显示了受影响的绵羊的大脑。这种情况的程度将是 通过体内新细胞的BrdU标记和抗体检测建立。最后,这样做的用处是 在病毒载体中携带基因到需要的区域的迁移将由有针对性的决定 将携带报告基因的首选载体注射到病羊脑内并检测 基因表达的分散。 这些研究旨在提供在绵羊身上直接测试基因疗法的所有要求, 与抑制炎症相结合。目标单元格将与 与之相关的CLN6基因产物。治疗的时间窗口将与角色一起定义 在减缓疾病进程中抑制炎症的作用。最有效的病毒载体将拥有 已经确定,并建立了注入SVZ的技术。 Revelance:这个项目旨在获得知识,以大型动物形式定义现实的治疗方法 巴顿病,可以进行人类可能使用的测试。所获得的大部分知识将与 其他疾病和其他治疗策略,如阿尔茨海默病和干细胞移植。

项目成果

期刊论文数量(5)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Aggregation chimeras provide evidence of in vivo intercellular correction in ovine CLN6 neuronal ceroid lipofuscinosis (Batten disease).
  • DOI:
    10.1371/journal.pone.0261544
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    3.7
  • 作者:
  • 通讯作者:
Neuropeptide changes and neuroactive amino acids in CSF from humans and sheep with neuronal ceroid lipofuscinoses (NCLs, Batten disease).
  • DOI:
    10.1016/j.neuint.2009.07.012
  • 发表时间:
    2009-12
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.2
  • 作者:
    Kay, Graham W.;Verbeek, Marcel M.;Furlong, Julie M.;Willemsen, Michel A. A. P.;Palmer, David N.
  • 通讯作者:
    Palmer, David N.
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    2023
  • 资助金额:
    $ 26.84万
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    Continuing Grant
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  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 26.84万
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    Research Grants
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