Type-1 Antigen Presenting Cells in CNS Tumors - Key to Efficient Anti-Tumor T-Cel

CNS 肿瘤中的 1 型抗原呈递细胞 - 高效抗肿瘤 T 细胞的关键

基本信息

  • 批准号:
    8518922
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.28万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2012
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2012-09-05 至
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Despite recent advances made in surgical, radiological and chemotherapeutic approaches, the prognosis of central nervous system (CMS) malignancies remains dismal. Although the safety of vaccine-approaches for CNS malignancies has been established in early phase clinical trials, the success of a vaccine strategy will depend critically on the ability of effector T-cells to home to CNS tumors and exert anti-tumor effects. Based on our recent studies, efficient CNS tumor-homing is characteristic of CTLs with a type-1 phenotype (Tc1) as opposed to ones with the type-2 phenotype (Tc2), and appears to be mediated by a type-1 chemokine, CXCL10. In addition, direct intratumoral delivery of dendritic cells (DC) ex vivo engineered to secrete interferon (IFN)-alpha further enhances Tc1-homing via up-regulation of a type-1 chemokine CXCL10/IP-10 in the tumor environment. While CNS-tumor infiltrating antigen presenting cells (APCs), such as microglia and macrophage, exhibit type-2 (M2) phenotype, our data suggest that substantial improvements in the efficacy of vaccine strategies can be achieved by efforts to convert the type-2-deviated microenvironment of central nervous system (CNS) tumors. Hence, we will focus on potential means of converting a type-2 to a type-1 microenvironment in preclinical mouse CNS tumor models, including a novel de novo mouse glioma model that phenotypically and histologically resembles human glioblastoma multiforme (GBM). Our central hypothesis is that the efficacy of T-cell based anti-CNS tumor therapy can be improved by: (a) intratumoral administration of a potent class of DCs expressing type-1 cytokines/chemokines (DC1), (b) administration of type-1 promoting factors, including the adjuvant polyinosinic-polycytidylic acid stabilized by lysine and carboxymethylcellulose (poly-ICLC), or (c) combination of both Dd-delivery and administration of type-1 promoting factors. We will evaluate the following Specific Aims (SA). SA 1: Determine whether intratumoral delivery of ex vivo generated DC1 can enhance the therapeutic efficacy of systemic type-1 CTL (Tc1) therapy; SA 2: Determine whether delivery of type-1 promoting factors can lead to M1 phenotype of CNS tumor-infiltrating ARC s. SA 3: Determine whether the re-directed CNS-APCs enhance the therapeutic efficacy of Tc1 therapy and/or peripheral DC 1-based vaccinations. RELEVANCE (See instructions):
尽管最近在手术、放射和化疗方法方面取得了进展, 中枢神经系统(CMS)恶性肿瘤仍然令人沮丧。虽然疫苗的安全性, 中枢神经系统恶性肿瘤已在早期临床试验中确立,疫苗策略的成功将 关键取决于效应T细胞归巢CNS肿瘤并发挥抗肿瘤作用的能力。基于 在我们最近的研究中,有效的CNS肿瘤归巢是具有1型表型(Tc 1)的CTL的特征, 与具有2型表型(Tc 2)的那些相反,并且似乎由1型趋化因子介导, CXCL 10.此外,直接肿瘤内递送树突状细胞(DC)离体工程化以分泌肿瘤特异性抗原。 干扰素-α通过上调1型趋化因子CXCL 10/IP-10进一步增强Tc 1归巢 在肿瘤环境中。而CNS-肿瘤浸润性抗原呈递细胞(APC),如小胶质细胞, 和巨噬细胞,表现出2型(M2)表型,我们的数据表明, 疫苗策略的有效性可以通过努力转化2型偏离的微环境来实现。 中枢神经系统(CNS)肿瘤。因此,我们将重点关注将类型2转换为类型2的潜在方法。 临床前小鼠CNS肿瘤模型中的1型微环境,包括一种新的新生小鼠神经胶质瘤 表型和组织学上类似于人多形性胶质母细胞瘤(GBM)的模型。我们的中央 假设基于T细胞的抗CNS肿瘤疗法的功效可以通过以下方式改善:(a)肿瘤内 施用表达1型细胞因子/趋化因子(DC 1)的有效类别的DC,(B)施用 1型促进因子,包括由赖氨酸稳定的佐剂聚肌苷-聚胞苷酸, 羧甲基纤维素(聚-ICLC),或(c)DD-递送和1型胶原蛋白的施用的组合 促进因素。我们将评估以下具体目标(SA)。SA 1:确定肿瘤内 递送离体产生的DC 1可以增强系统性1型CTL(Tc 1)的治疗功效, 治疗; SA 2:确定1型促进因子的递送是否可导致CNS的M1表型 肿瘤浸润性ARC。SA 3:确定重定向的CNS-APC是否增强了治疗性免疫应答。 Tc 1治疗和/或基于外周DC 1的疫苗接种的有效性。 相关性(参见说明):

项目成果

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    $ 2.28万
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    2018
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    2023
  • 资助金额:
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    2023
  • 资助金额:
    $ 2.28万
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