Genomics of Acute myelogenous leukemia (AML): Whole Genome Resequencing

急性髓性白血病 (AML) 的基因组学:全基因组重测序

基本信息

  • 批准号:
    8375656
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 69.59万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2012
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2012-04-01 至 2013-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

The long-term goal of this project is to identify all of the somatic, non-synonymous mutations in the unique portion of at least 10 human AML genomes by performing genome-wide, comprehensive resequencing of a number of tumor samples from carefully selected AML patients; the frequency of these changes will be determined in an additional 187 cases of AML. Although the current high cost of whole genome resequencing is high, we anticipate that costs will continue to fall through the proposed research period. Hence, we will use the data and informatics platforms created by this study to analyze as many AML genomes as possible. We have chosen to initially study one of the most common subtypes of AML, FAB M1, which has no associated mutations that have been shown to be responsible for the initiation of this disease. Samples chosen for analysis have the following characteristics: 1. Adequate amounts of bone marrow and skin DMA are available to perform 10X whole genome sequencing coverage, if necessary (i.e. 5 ug of each sample, non-amplified). 2. > 70% myeloblasts in the bone marrow sample to assure enrichment of AML cells. 3. Two or fewer clonal cytogenetic abnormalities, and complete analysis of tumor and germline DMA samples on the 500K Affy SNP array and the 2.1 M long oligo CGH array platforms for copy number variants. 4. "Typical" expression signature of M1 AML samples after gene expression profiling analysis. 10 FAB M1 samples from our locally banked AML samples meet all criteria, and most have already had several genes resequenced in the initial funding period. Importantly, the detection of mutations in these samples by directed PCR and resequencing assures their quality for whole genome resequencing. Using material from these 10 cases, we propose the following Aims: Specific Aim 1: We will use the Solexa massively parallel sequencing platform to perform 30 sequencing runs (10X genomic coverage at 1Gb per run) on at least 10 FAB M1 AML samples, and matched skin DNA samples for the first two AML genomes. Additional AML samples will be analyzed as cost permits. Specific Aim 2: We will use the Solexa-based bioinformatics analysis pipeline and our own read mapping strategy to iteratively align the short Solexa reads onto the human reference genome sequence. Specific Aim 3: We will develop approaches to identify, validate (in Core D), and annotate all nonsynonymous somatic mutations in the AML genomes sequenced, following read mapping and identification of high quality discrepancies. The frequency of these mutations will be evaluated in 187 additional AML cases in Core D, and their relevance for pathogenesis and outcomes will be evaluated in other PPG projects.
该项目的长期目标是识别独特基因中的所有体细胞非同义突变。 通过对一个基因组进行全基因组综合重测序,对至少 10 个人类 AML 基因组的一部分进行测序 来自精心挑选的 AML 患者的肿瘤样本数量;这些变化的频率将是 在另外 187 例 AML 病例中进行了测定。尽管目前全基因组的成本很高 重测序率很高,我们预计成本将在拟议的研究期间继续下降。 因此,我们将使用本研究创建的数据和信息学平台来分析尽可能多的 AML 基因组尽可能。我们选择首先研究 AML 最常见的亚型之一,FAB M1,没有已证明与此启动有关的相关突变 疾病。选择用于分析的样品具有以下特征: 1. 充足的骨髓和皮肤 DMA 可用于执行 10X 全基因组 测序覆盖率(如有必要)(即每个样品 5 ug,未扩增)。 2. 骨髓样本中成粒细胞含量 > 70%,以确保 AML 细胞的富集。 3. 两个或更少的克隆细胞遗传学异常,以及肿瘤和种系DMA的完整分析 500K Affy SNP 阵列和 2.1 M 长寡核苷酸 CGH 阵列平台上的样本用于拷贝数变异。 4. 基因表达谱分析后 M1 AML 样本的“典型”表达特征。 来自我们本地银行的 AML 样本中的 10 个 FAB M1 样本符合所有标准,并且大多数已经有 在最初的资助期间对几个基因进行了重新测序。重要的是,这些突变的检测 通过定向 PCR 和重测序对样本进行分析,可确保全基因组重测序的质量。使用 根据这 10 个案例的材料,我们提出以下目标: 具体目标1:我们将使用Solexa大规模并行测序平台进行30 对至少 10 个 FAB M1 AML 样本进行测序(每次运行 1Gb 的 10 倍基因组覆盖率),以及 匹配前两个 AML 基因组的皮肤 DNA 样本。其他 AML 样本将被分析为 成本允许。 具体目标 2:我们将使用基于 Solexa 的生物信息学分析管道和我们自己的阅读 映射策略将短 Solexa 读长迭代地比对到人类参考基因组序列上。 具体目标 3:我们将开发识别、验证(在核心 D 中)和注释所有非同义的方法 根据读取映射和测序,对 AML 基因组中的体细胞突变进行测序 识别高质量差异。第187章 核心 D 中的其他 AML 病例及其与发病机制和结果的相关性将在 其他 PPG 项目。

项目成果

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