Cellular Predisposition to Retinoblastoma Tumorigenesis

视网膜母细胞瘤肿瘤发生的细胞倾向

基本信息

  • 批准号:
    8445162
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.37万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2011
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2011-03-01 至 2013-03-02
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Cancers may arise due to the "normal" expression of signaling proteins that sensitize specific cell types to specific oncogenic mutations. However, the means by which cell type-specific signaling pathways predispose to particular cancers is poorly understood. Retinoblastoma is a suitable model with which to address this issue, as the retinoblastoma cell of origin is exceptionally predisposed to initiate tumorigenesis in the event that the RB1 gene is inactive. Accordingly, this project aims to identify and characterize specific signals that sensitize the retinoblastoma cell of origin to the loss of Rb function. Preliminary Studies identified cone photoreceptor precursors (CPs) as a candidate retinoblastoma cell of origin and showed that human CPs are unique among retinal cells in that they prominently express the MDM2 oncoprotein and a thyroid hormone receptor isoform, TR?2, that is also prominent in the precursors to Rb- deficient mouse pituitary tumors. They also revealed that MDM2 and TR?2 are essential for retinoblastoma cell proliferation and survival, that MDM2 is needed to suppress the oncogenic stress response, and that TR?2 is needed to sustain the expression of yet another protein that is essential to the development of Rb-deficient tumors, the F-box protein Skp2. To determine whether these CP features underlie retinoblastoma tumorigenesis, Aim 1 will define the roles of the cone circuitry in the response of primary human CPs to Rb depletion. Aim 2 will extend these in vitro studies by examining whether ectopic MDM2 expression in Rb- deficient mouse CPs - either from a cone-targeted transgene or from an intact human MDM2 locus - deregulates CP proliferation and elicits CP-derived retinoblastomas in vivo. Aim 3 seeks to define the role of TR?2 in retinoblastoma cell proliferation and survival, and will specifically evaluate whether TR?2 is needed to promote Skp2 expression and acts by antagonizing the related TR?1 isoform. Aim 4 will evaluate whether TR?2 contributes to the development of Rb-deficient mouse pituitary tumors in vivo, similar to its effects on human retinoblastoma cells in vitro, and will define the cellular effects of TR?2 loss in the abnormally proliferating Rb-deficient cells that give rise to these tumors. Together, these studies will evaluate whether "normal" CP circuitry sensitizes cone precursors to the oncogenic effects of RB1 inactivation. The studies are likely to have an impact extending beyond retinoblastoma, by defining cell type-specific features that commonly collaborate with Rb loss to enable the development of Rb-deficient cancers.
描述(由申请人提供):癌症可能是由于信号蛋白的“正常”表达而引起的,这些信号蛋白使特定细胞类型对特定的致癌突变敏感。然而,人们对细胞类型特异性信号传导途径诱发特定癌症的方式知之甚少。视网膜母细胞瘤是解决这个问题的合适模型,因为在 RB1 基因失活的情况下,视网膜母细胞瘤细胞特别容易启动肿瘤发生。因此,该项目旨在识别和表征使视网膜母细胞瘤细胞对 Rb 功能丧失敏感的特定信号。 初步研究确定视锥细胞光感受器前体 (CP) 是视网膜母细胞瘤的候选起源细胞,并表明人类 CP 在视网膜细胞中是独特的,因为它们显着表达 MDM2 癌蛋白和甲状腺激素受体同工型 TR?2,这在 Rb 缺乏的小鼠垂体肿瘤的前体中也很突出。他们还发现,MDM2 和 TR?2 对于视网膜母细胞瘤细胞增殖和存活至关重要,MDM2 需要抑制致癌应激反应,TR?2 需要维持另一种蛋白质(对于 Rb 缺陷型肿瘤的发展至关重要)的表达,即 F-box 蛋白 Skp2。为了确定这些 CP 特征是否是视网膜母细胞瘤肿瘤发生的基础,目标 1 将定义锥体电路在原代人类 CP 对 Rb 消耗的反应中的作用。目标 2 将通过检查 Rb 缺陷小鼠 CP 中的异位 MDM2 表达(来自锥体靶向转基因或来自完整的人 MDM2 基因座)是否会解除 CP 增殖的调节并在体内引发 CP 衍生的视网膜母细胞瘤,从而扩展这些体外研究。目标 3 旨在明确 TR?2 在视网膜母细胞瘤细胞增殖和存活中的作用,并将具体评估 TR?2 是否需要促进 Skp2 表达并通过拮抗相关 TR?1 同工型发挥作用。目标 4 将评估 TR?2 是否有助于体内 Rb 缺陷型小鼠垂体肿瘤的发展,类似于其在体外对人视网膜母细胞瘤细胞的影响,并将确定 TR?2 缺失对异常增殖的 Rb 缺陷型细胞中产生这些肿瘤的细胞影响。 这些研究将共同​​评估“正常”CP 电路是否使视锥细胞前体对 RB1 失活的致癌作用敏感。这些研究可能会产生超越视网膜母细胞瘤的影响,通过定义细胞类型特异性特征,这些特征通常与 Rb 损失协同作用,从而促进 Rb 缺乏癌症的发展。

项目成果

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