Regulation of Quiescence and Activation in Skin Stem Cells

点击翻译按钮获取中文摘要

Project Summary    The long­term objective of this proposal is to understand how the activity of stem cells is properly regulated to  maintain homeostasis and tissue integrity. The hair follicle, one of the important skin appendages, is an ideal  paradigm to address this problem. Hair follicles undergo cycles of growth (anagen), destruction (catagen) and  rest (telogen) phases. Hair follicle stem cells (HFSCs) are located in a permanent protrusion of the hair follicle,  a  structure  known  as  the  bulge.  HFSCs  in  the  bulge  cycle  infrequently.  During  normal  homeostasis,  HFSCs  only  proliferate  in  a  very  transient  window  of  anagen,  while  remaining  quiescent  during  all  the  other  phases.  HFSCs  can  also  become  activated  upon  wounding.  Dis­regulation  of  HFSC  activity  results  in  severe  consequences.  For  example,  alopecia  (hair  loss)  and  delayed  wound  healing  may  arise  from  inefficient  activation of HFSCs. On the contrary, skin tumors, such as basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma,  can  derive  from  HFSC  hyper­proliferation.  Stem  cell  activity  is  heavily  influenced  by  their  microenvironment,  known as the niche. Traditionally, studies about niche focus only on the surrounding heterologous cell types,  i.e., cells originated from a different lineage. Recent studies including my own discover the importance of stem  cell progeny as niche components in several vertebrate and invertebrate stem cell systems, which is previously  unrecognized. In the hair follicle, my preliminary studies have identified two important progeny populations as  critical regulators for HFSC proliferation. The central hypothesis to be tested by this proposal is that feedback  regulation from HFSC progeny is crucial for the proper behavior and activity of HFSCs. This hypothesis will be  tested in this grant application by experiments that: 1) examine candidate signals expressed by the progeny 2)  determine the contributions of the progeny to HFSC activation under physiological and pathological conditions  and 3) identify novel functional factors expressed by the progeny to regulate HFSCs. Candidate signals will be  investigated  during  the  mentored  phase.  The  contributions  of  progeny  under  dynamic  conditions  as  well  as  identified novel factors expressed by the progeny will be follow­up during the independent phase. Successful  completion  of  the  proposed  experiments  will  significantly  advance  our  understanding  of  the  cell  types  and  signals  that  regulate  HFSC  proliferation  and  quiescence.  In  addition,  these  proposed  studies  will  potentially  lead to the development of therapeutic treatments for skin disorders associate with aberrant stem cell activity.           My long­term career goal is to lead a successful, independent, and well­funded laboratory studying skin and  stem  cell  biology.  My  graduate  and  postdoctoral  training  up  to  date  has  prepared  me  technically  and  intellectually to develop rigorous research projects. This career development award and my proposed research  plan  will  further  provide  me  with  opportunities  to  expand  my  knowledge  in  skin  stem  cell  biology  and  mouse  genetics, gain new skills in bioinformatics analysis, mouse embryo manipulation, image­based FACS analysis,  and  further  accumulate  experience  to  improve  mentoring,  presentation,  and  writing  skills,  all  of  which  are  critical  to  my  future  success  as  an  independent  researcher.  The  reagents  generated  during  the  mentored  phase  will  also  help  to  build  up  my  research  program  in  the  independent  phase.  The  Rockefeller  University  together  with  its  two  neighboring  institutions,  Memorial  Sloan­Kettering  Cancer  Center  and  Weill  Cornell  Medical  College,  offer  a  prime  research  environment  and  many  workshops  and  courses  to  support  my  proposed  research  and  my  career  development.  I  will  have  constant  interactions  with  my  mentor  Dr.  Elaine  Fuchs, my collaborator Dr. Olivier Elemento, and the skin and mouse developmental biology communities in  the  New  York  area.  Together  they  will  assess  my  progress  and  provide  critique  or  advice.  In  summary,  the  proposed  studies  and  career  development  plan  will  better  prepare  me  for  my  independent  scientific  career,  ensure that I achieve my long­term career goals, and allow me to make continuous contributions towards our  understanding of how stem cell activity is regulated in homeostasis and disease.