How do Tumor Cells Gain Anchorage Independency?

肿瘤细胞如何获得贴壁独立性?

基本信息

  • 批准号:
    8408805
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 33.11万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2010
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2010-02-05 至 2014-12-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Abstract The transforming proteins of DNA tumor viruses interact with endogenous cellular factors that can play broad roles in the regulation of cell growth. The best-characterized example of an endogenous cell cycle regulator protein that interacts with a DNA virus transforming protein is pRB. However, there are other examples. A very high molecular weight (600 kDa) cellular protein (hereafter termed "p600") forms a tight protein:protein complex with the E7 transforming factor of human and bovine papillomaviruses (HPV). In preliminary studies, my collaborators and I have shown that p600 plays a generalized role in anchorage independent growth and malignant transformation of many tumor cell types. The broad objective of work proposed here is to understand anchorage dependency and malignant transformation through purification and enzymatic characterization of E7-displacible, p600 binding proteins. I have two specific aims: Aim 1 is to identify cellular factors that bind to p600 in an E7-dependent fashion. The p600 protein is too large for genetic manipulation or ectopic expression using conventional approaches. In preliminary studies, I have used a "knock in" strategy to create ES cells that express tandem affinity epitope-tagged p600. In antibody pull down experiments with these cells, I have several p600- binding cellular proteins that are displaced by HPV E7. The study plan for aim 1 describes how I will purify and identify these E7-displacible factors using biochemical protocols and mass spectroscopy. Aim 2 is to understand how E7 and E7-displacible cellular proteins might regulate p600 transforming functions. In preliminary studies, I have shown that p600 has ubiquitin ligase activity. I hypothesize that the ubuquitin ligase activity of p600 is regulated by interactions with E7 and E7-displacibile cellular factors. To test this hypothesis, I will characterize the ubiquitin ligase domain of p600 and identify E7-specific ubiquitin ligase substrates. In proof-of-concept studies for these two specific aims, I have already identified one p600-binding, E7-displacible protein as PKM2 - a protein kinase that has recently been shown to play a broad role in anabolic growth of tumors. I believe that these experiments will provide new insights into the molecular mechanisms of the malignant phenotype including anoikis and anchorage-dependent growth. In the fullness of time, the work could lead to novel new targets for anti cancer drug development.
抽象的 DNA肿瘤病毒的转化蛋白与内源性相互作用 在细胞生长调节中发挥广泛作用的细胞因子。这 内源细胞周期调节蛋白的最佳表征示例 与 DNA 病毒转化蛋白 pRB 相互作用。然而,还有其他 例子。一种非常高分子量 (600 kDa) 的细胞蛋白(以下简称 称为“p600”)与 E7 转化形成紧密的蛋白质:蛋白质复合物 人类和牛乳头瘤病毒 (HPV) 的因子。在初步研究中,我的 我和合作者已经证明 p600 在锚固中发挥着广泛的作用 许多肿瘤细胞类型的独立生长和恶性转化。这 这里提出的工作的广泛目标是了解锚地依赖性 通过纯化和酶表征进行恶性转化 E7 可置换的 p600 结合蛋白。我有两个具体目标: 目标 1 是鉴定 E7 依赖性细胞中与 p600 结合的细胞因子 时尚。 p600 蛋白太大,无法进行基因操作或异位 使用常规方法表达。在初步研究中,我使用了 “敲入”策略创建表达串联亲和力表位标记的 ES 细胞 p600。在这些细胞的抗体下拉实验中,我有几个 p600- 结合被 HPV E7 取代的细胞蛋白。目标1的学习计划 描述了我将如何使用以下方法纯化和识别这些 E7 可置换因素 生化方案和质谱法。 目标 2 是了解 E7 和 E7 可置换的细胞蛋白如何发挥作用 调节 p600 转化功能。在初步研究中,我已经表明 p600 具有泛素连接酶活性。我假设泛素连接酶活性 p600 的表达受到与 E7 和 E7 分解细胞因子的相互作用的调节。 为了验证这个假设,我将描述 p600 的泛素连接酶结构域和 鉴定 E7 特异性泛素连接酶底物。 在针对这两个具体目标的概念验证研究中,我已经 鉴定出一种 p600 结合、E7 可置换蛋白作为 PKM2——一种蛋白激酶 最近被证明在肿瘤的合成代谢生长中发挥着广泛的作用。我相信这些实验将为我们提供新的见解 恶性表型的分子机制,包括失巢凋亡和 锚定依赖性生长。在时间充裕的情况下,这项工作可能会导致 抗癌药物开发的新靶点。

项目成果

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