ROLE OF SNAPIN-MEDIATED LYSOSOMAL REGULATION IN ALZHEIMER'S DISEASE PATHOGENESIS

SNAP 介导的溶酶体调节在阿尔茨海默病发病机制中的作用

基本信息

  • 批准号:
    8661657
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 24.5万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2012
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2012-05-01 至 2017-04-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

The autophagy-lysosomal pathway is essential for neuronal homeostasis. Defects within this pathway have been directly linked to a growing number of neurodegenerative diseases. Lysosomal dysfunction is one of the main cellular defects contributing to the onset and progression of Alzheimer's Disease (AD). However, it is unclear if altered late endocytic trafficking leads to the aberrant increase of Amyloid Precursor Protein (APP) amyloidogenic processing, and thereby results in the accumulation of Amyloid p-peptide (Ap) in patient brains. The goal of this work is to define the role of an up-regulated late endocytic pathway in APP processing and Ap accumulation during the onset and progression of AD. My central hypothesis is that autophagy-lysosomal function is a critical step required to regulate the activity of the amyloidogenic machinery and, thus, control Ap deposition in AD brains. Using mouse genetic and cell biological approaches combined with gene rescue experiments in live neurons, we established that Snapin coordinates retrograde transport of late endosomes and membrane trafficking ofthe late endocytic pathway, thus highlighting a novel mechanism for up-regulating neuronal autophagy-lysosomal function. The contribution of this study is expected to advance our knowledge and provide mechanistic insights into how Snapin-mediated up-regulation of late endosome-lysosomal trafficking controls APP metabolism and Ap deposition, and eliminates damaged mitochondria in the brain of AD models. The identified mechanisms are expected to provide new concepts leading to preventive and therapeutic strategies that will benefit the growing number of AD patients who have either Ap deposition or lysosomal pathology and mitochondrial dysfunction in the central nervous system. It is expected that the findings from the proposed study will ultimately be applicable to the prevention and treatment of many age-related neurodegenerative diseases associated with the accumulation of protein aggregates and dysfunctional lysosomes and mitochondria. This work is consistent with the longstanding commitment ofthe NIA to understand the aging process and fight age-related neurodegenerative diseases.
自噬-溶酶体途径对于神经元的稳态是必不可少的。这条途径中的缺陷 与越来越多的神经退行性疾病直接相关。溶酶体功能障碍是 导致阿尔茨海默病(AD)发病和进展的主要细胞缺陷。但 目前尚不清楚晚期内吞转运的改变是否导致淀粉样前体蛋白的异常增加 (APP)淀粉样蛋白生成过程,从而导致淀粉样蛋白P-肽(Ap)在 耐心的大脑这项工作的目标是确定一个上调的晚期内吞途径在APP中的作用, 在AD的发病和进展过程中的加工和Ap积累。我的核心假设是 自噬-溶酶体功能是调节淀粉样蛋白生成活性所需的关键步骤 机械,从而控制AD脑中的AP沉积。利用小鼠遗传学和细胞生物学 方法结合活神经元中的基因拯救实验,我们建立了Snapin协调 晚期内吞途径的晚期内体的逆行运输和膜运输,因此, 突出了上调神经元自噬-溶酶体功能的新机制。的贡献 这项研究有望推进我们的知识,并提供关于Snapin介导的 晚期内体-溶酶体运输的上调控制APP代谢和Ap沉积, 消除AD模型大脑中受损的线粒体。预计所确定的机制将 提供新的概念,导致预防和治疗战略,将有利于越来越多的 AD患者中存在Ap沉积或溶酶体病理和线粒体功能障碍, 中枢神经系统预计拟议研究的结果最终将适用于 预防和治疗许多与年龄相关的神经退行性疾病, 蛋白质聚集体的积累以及溶酶体和线粒体功能障碍。这项工作是一致的 NIA长期致力于了解衰老过程, 神经退行性疾病

项目成果

期刊论文数量(5)
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