Dictyostatin and related prodrugs as candidates for tauopathy treatment

Dictyostatin 和相关前药作为 tau 蛋白病治疗的候选药物

基本信息

  • 批准号:
    8821175
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 40万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2014
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2014-09-30 至 2016-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

 DESCRIPTION (provided by applicant): Protein misfolding and aggregation comprise the underlying common pathological mechanism of many neurodegenerative disorders. In the case of tauopathies, a group of neurodegenerative diseases which include Alzheimer's disease (AD) and frontotemporal dementias, the hyperphosphorylation and aggregation of the microtubule (MT)-associated protein tau is believed to have pathological consequences via toxic gain and/or loss of functions. Previous studies from our laboratories have demonstrated that administration of low once- weekly doses of the brain-penetrant MT-stabilizing agent, epothilone D (epoD), to tau transgenic (Tg) mice resulted in improved axonal transport, reduced axonal dystrophy, enhanced cognitive performance and decreased neuronal pathology. These results thus suggest that compensation for the loss of tau MT-stabilizing function may be a viable therapeutic strategy for the treatment of tauopathies. However, epoD is the only example of a brain-penetrant MT-stabilizing agent that to date has undergone in vivo efficacy studies in tau Tg animal models. As a result, the development and evaluation of additional CNS-active MT-stabilizing agents is clearly desirable so as to identify alternative and potentially improved clinical candidates. Towards this end, we have recently discovered that dictyostatin, a potent naturally occurring MT-stabilizing agent that is structurally unrelated to the epothilones, exhibit excellent brain penetration and long-lasting pharmacodynamic effects. These findings clearly suggest that dictyostatin may be a viable drug candidate for the treatment of tauopathies. Thus, the objectives of the proposed research plan are to synthesize quantities of dictyostatin (Aim 1) that would be sufficient to fully characterize both pharmacokinetics and pharmacodynamics of this natural product, followed by tolerability/safety studies in normal mice (Aim 2). The results o Aim 2 will guide the dose amount and dosing frequency for studies in an established tau Tg mouse model, in which the efficacy of dictyostatin will be directly compared to epoD (Aim 3). In addition, since dictyostatin will become a public domain compound in April, 2014, thereby hampering future development and commercialization, we will design, synthesize and evaluate a focused series of patentable dictyostatin prodrugs that are designed to release the active natural product in plasma upon administration (Aim 4). If successful, the proposed research plan will: (a) validate dictyostatin as a drug candidate for the treatment of tauopathies and (b) identiy one or more patentable prodrugs of the natural product. These studies will form the basis of a subsequent drug-development plan (U01) in which the objective will be to advance a preferred dictyostatin prodrug to the point of filing of an IND.
 描述(由申请人提供):蛋白质错误折叠和聚集构成了许多神经退行性疾病的潜在共同病理机制。在tau蛋白病(包括阿尔茨海默病(AD)和额颞叶痴呆)的一组神经退行性疾病中,微管(MT)相关蛋白tau的过度磷酸化和聚集被认为通过毒性增加和/或功能丧失产生病理后果。我们实验室先前的研究表明,每周一次低剂量的脑渗透性 MT 稳定剂埃博霉素 D (epoD) 给予 tau 转基因 (Tg) 小鼠可改善轴突运输,减少轴突营养不良,增强认知能力并减少神经元病理。因此,这些结果表明,补偿 tau MT 稳定功能的丧失可能是治疗 tau 病的可行治疗策略。然而,epoD 是迄今为止在 tau Tg 动物模型中进行体内功效研究的脑渗透性 MT 稳定剂的唯一例子。因此,显然需要开发和评估其他 CNS 活性 MT 稳定剂,以便确定替代的和可能改进的临床候选药物。为此,我们最近发现 dictyostatin 是一种有效的天然存在的 MT 稳定剂,在结构上与埃坡霉素无关,具有优异的脑渗透性和持久的药效作用。这些发现清楚地表明,Dicyostatin 可能是治疗 tau蛋白病的可行候选药物。因此,拟议研究计划的目标是合成足以充分表征这种天然产物的药代动力学和药效学的数量的dictyostatin(目标1),然后在正常小鼠中进行耐受性/安全性研究(目标2)。目标 2 的结果将指导已建立的 tau Tg 小鼠模型研究的剂量和给药频率,其中将直接比较 dictyostatin 的功效与 epoD(目标 3)。此外,由于 dictyostatin 将于 2014 年 4 月成为公共领域化合物,从而阻碍未来的开发和商业化,因此我们将设计、合成和评估一系列可专利的 dictyostatin 前药,旨在在给药后在血浆中释放活性天然产物(目标 4)。如果成功,拟议的研究计划将:(a) 验证 dictyostatin 作为治疗 tau蛋白病的候选药物,以及 (b) 鉴定天然产物的一种或多种可申请专利的前药。这些研究将构成后续药物开发计划 (U01) 的基础,该计划的目标是将首选的 dictyostatin 前药推进到 IND 申请阶段。

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

Amos B Smith其他文献

Editorial: The First Three Years.
社论:前三年。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2002
  • 期刊:
  • 影响因子:
    5.2
  • 作者:
    Amos B Smith
  • 通讯作者:
    Amos B Smith

Amos B Smith的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('Amos B Smith', 18)}}的其他基金

Synthesis of Bioactive Natural Products
生物活性天然产物的合成
  • 批准号:
    8008963
  • 财政年份:
    2010
  • 资助金额:
    $ 40万
  • 项目类别:
Alzhelmer's Disease Drug Development Program
阿尔茨海默病药物开发计划
  • 批准号:
    7676129
  • 财政年份:
    2008
  • 资助金额:
    $ 40万
  • 项目类别:
Alzhelmer's Disease Drug Development Program
阿尔茨海默病药物开发计划
  • 批准号:
    7525036
  • 财政年份:
    2008
  • 资助金额:
    $ 40万
  • 项目类别:
Alzhelmer's Disease Drug Development Program
阿尔茨海默病药物开发计划
  • 批准号:
    8118501
  • 财政年份:
    2008
  • 资助金额:
    $ 40万
  • 项目类别:
Alzhelmer's Disease Drug Development Program
阿尔茨海默病药物开发计划
  • 批准号:
    7882501
  • 财政年份:
    2008
  • 资助金额:
    $ 40万
  • 项目类别:
Alzhelmer's Disease Drug Development Program
阿尔茨海默病药物开发计划
  • 批准号:
    8287605
  • 财政年份:
    2008
  • 资助金额:
    $ 40万
  • 项目类别:
Pilot-Scale Libraries for High-throughput Screening
用于高通量筛选的中试规模文库
  • 批准号:
    7291136
  • 财政年份:
    2007
  • 资助金额:
    $ 40万
  • 项目类别:
Pilot-Scale Libraries for High-throughput Screening
用于高通量筛选的中试规模文库
  • 批准号:
    7684229
  • 财政年份:
    2007
  • 资助金额:
    $ 40万
  • 项目类别:
2D IR OF UNUSUAL ISOTOPOMERS AND FOLDING
异常同位素异构体和折叠的二维红外图
  • 批准号:
    7598434
  • 财政年份:
    2007
  • 资助金额:
    $ 40万
  • 项目类别:
Pilot-Scale Libraries for High-throughput Screening
用于高通量筛选的中试规模文库
  • 批准号:
    7497036
  • 财政年份:
    2007
  • 资助金额:
    $ 40万
  • 项目类别:

相似国自然基金

新型F-18标记香豆素衍生物PET探针的研制及靶向Alzheimer's Disease 斑块显像研究
  • 批准号:
    81000622
  • 批准年份:
    2010
  • 资助金额:
    20.0 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)动物模型构建的分子机理研究
  • 批准号:
    31060293
  • 批准年份:
    2010
  • 资助金额:
    26.0 万元
  • 项目类别:
    地区科学基金项目
跨膜转运蛋白21(TMP21)对引起阿尔茨海默病(Alzheimer'S Disease)的γ分泌酶的作用研究
  • 批准号:
    30960334
  • 批准年份:
    2009
  • 资助金额:
    22.0 万元
  • 项目类别:
    地区科学基金项目

相似海外基金

Pathophysiological mechanisms of hypoperfusion in mouse models of Alzheimer?s disease and small vessel disease
阿尔茨海默病和小血管疾病小鼠模型低灌注的病理生理机制
  • 批准号:
    10657993
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 40万
  • 项目类别:
Social Connectedness and Communication in Parents with Huntington''s Disease and their Offspring: Associations with Psychological and Disease Progression
患有亨廷顿病的父母及其后代的社会联系和沟通:与心理和疾病进展的关联
  • 批准号:
    10381163
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 40万
  • 项目类别:
The Role of Menopause-Driven DNA Damage and Epigenetic Dysregulation in Alzheimer s Disease
更年期驱动的 DNA 损伤和表观遗传失调在阿尔茨海默病中的作用
  • 批准号:
    10531959
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 40万
  • 项目类别:
The Role of Menopause-Driven DNA Damage and Epigenetic Dysregulation in Alzheimer s Disease
更年期驱动的 DNA 损伤和表观遗传失调在阿尔茨海默病中的作用
  • 批准号:
    10700991
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 40万
  • 项目类别:
Interneurons as early drivers of Huntington´s disease progression
中间神经元是亨廷顿病进展的早期驱动因素
  • 批准号:
    10518582
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 40万
  • 项目类别:
Interneurons as Early Drivers of Huntington´s Disease Progression
中间神经元是亨廷顿病进展的早期驱动因素
  • 批准号:
    10672973
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 40万
  • 项目类别:
Social Connectedness and Communication in Parents with Huntington''s Disease and their Offspring: Associations with Psychological and Disease Progression
患有亨廷顿病的父母及其后代的社会联系和沟通:与心理和疾病进展的关联
  • 批准号:
    10585925
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 40万
  • 项目类别:
Oligodendrocyte heterogeneity in Alzheimer' s disease
阿尔茨海默病中的少突胶质细胞异质性
  • 批准号:
    10180000
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 40万
  • 项目类别:
Serum proteome analysis of Alzheimer´s disease in a population-based longitudinal cohort study - the AGES Reykjavik study
基于人群的纵向队列研究中阿尔茨海默病的血清蛋白质组分析 - AGES 雷克雅未克研究
  • 批准号:
    10049426
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 40万
  • 项目类别:
Repurposing drugs for Alzheimer´s disease using a reverse translational approach
使用逆翻译方法重新利用治疗阿尔茨海默病的药物
  • 批准号:
    10295809
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 40万
  • 项目类别:
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了