Innate immune signaling and stress response

摘要 无膜区室在维持细胞和生物体内平衡中起着至关重要的作用， 调节细胞存活和细胞死亡。 应激颗粒和炎性小体诱导的斑点， 无膜区室，为细胞提供不同的细胞命运选择-存活或焦亡 （程序性细胞死亡）。 NLRP 3，全球传感器 病原体相关分子模式（PAMP）和病原体相关分子模式（DAMP）， 感知胞质溶胶中的细胞扰动以触发大的半胱天冬酶-1-1激活蛋白的装配 称为NLRP 3炎性体的复合物。 NLRP 3导致的caspase-11的自身蛋白水解成熟 炎性小体激活导致细胞凋亡，促炎性细胞因子白细胞介素（IL）-β成熟 1β和IL-18。尽管NLRP 3能够响应细胞或病毒诱导的应激的不同线索， 控制炎性小体和应激颗粒之间的相互作用的机制仍然难以捉摸。 在我们 为了研究这种交叉作用，我们确定了DDX 3X，一种应激颗粒成分，作为上游的 NLRP 3炎性体的调节剂对典型和病毒触发剂的作用。在此次R 01更新中，我们建议确定 DDX 3X-β介导的NLPR 3炎性小体激活的分子和细胞机制及其对NLPR 3炎性小体的影响 在炎症和病毒感染期间通过应激信号进行调节。理解这些人之间的 细胞应激反应分子和先天免疫信号传导将产生新的治疗靶点， 炎症和感染性疾病。

ABSTRACT    Membraneless  compartments  play  a  vital  role  in  maintaining  cellular  and  organismal  homeostasis  by  modulating  cell  survival  and  cell  death.  Stress  granules,  and  inflammasome-­induced  specks  are  membraneless  compartments  that  provide  contrasting  cell  fate  choices  to  the  cells  –  survival  or  pyroptosis  (programmed  cell  death)  during  physiological  or  virus  induced  cellular  stress.    NLRP3,  a  global  sensor  of  pathogen–associated  molecular  patterns  (PAMPs)  and  danger–associated  molecular  patterns  (DAMPs),  senses  cellular  perturbations  in  the  cytosol  to  trigger  the  assembly  of  a  large  caspase-­1-­activating  protein  complex  termed  the  NLRP3  inflammasome.  Autoproteolytic  maturation  of  caspase-­1  due  to  NLRP3  inflammasome  activation  leads  to  pyroptosis,  and  maturation  of  pro-­inflammatory  cytokines  interleukin  (IL)-­ 1β  and  IL-­18. Despite  the  ability  of NLRP3 to  respond  to  diverse  cues  of  cellular  or  virus  induced  stress,  mechanisms  controlling  the  cross-­talk  between  inflammasomes  and  stress  granules  remain  elusive.  In  our  quest  to  study  this  cross-­talk,  we  have  identified  DDX3X,  a  stress  granule  component,  as  an  upstream  regulator of NLRP3 inflammasome to canonical and viral triggers. In this R01 renewal, we propose to identify  the  molecular  and  cellular  mechanisms  of  DDX3X-­mediated  NLPR3  inflammasome  activation  and  its  modulation by stress signals during inflammation and viral infections. Understanding the cross-­talk between  cellular  stress  response  molecules  and  innate  immune  signaling  will  lead  to  novel  therapeutic  targets  for  inflammatory and infectious diseases.