Inhibition of CDC25B phosphatase by targeting protein-protein interactions

通过靶向蛋白质-蛋白质相互作用抑制 CDC25B 磷酸酶

基本信息

  • 批准号:
    8611254
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 31.79万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2013
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2013-12-01 至 2016-11-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Project Summary The family of CDC25s phosphatases represents important regulators of the cell cycle that are required for activation of the CDK-cyclin complexes to promote the cell cycle progression. The CDC25A and CDC25B phosphatases are classical proto-oncogenes, and alteration in their function promotes oncogenic transformation in vivo. CDC25 phosphatases are frequently overexpressed in a variety of cancers, which correlates with poor prognosis. Importantly, downregulation of CDC25s by small interfering RNAs has been shown to inhibit tumor growth validating CDC25s as very important therapeutic targets. Targeting protein phosphatases using small molecules is generally difficult. Despite numerous efforts, well validated and non-covalent inhibitors of CDC25s have not been described to date. The active site of these enzymes is very shallow and lacks well defined binding pocket. Furthermore, CDC25s share highly reactive active site cysteine with other protein tyrosine phosphatases hampering screening and design efforts. In consequence, CDC25s proved difficult to target by small molecules and one of the most potent inhibitors described to date are quinone derivatives which most likely represent covalent inhibitors of phosphatases. In this project, we propose a novel approach to develop small molecules targeting CDC25B phosphatase by inhibiting the protein-protein interaction between CDC25B and CDK2/CycA complex. The CDK2/CycA represents a natural substrate of CDC25B, which is recognized via an interface that is distant from the active site. We propose to identify small molecule compounds binding to CDC25B at this interface to inhibit the interaction with CDK2/Cyclin A. Our proposal represents a very innovative approach to identify potent and non- covalent inhibitors of CDC25 phosphatases. We have developed high quality assay for assessing the protein- protein interaction between CDC25B and CDK2/CycA and will use high-throughput screening to identify potent small molecule inhibitors of this interaction. The screen will be carried out in the CCG center at the University of Michigan. Subsequently we will employ a panel of orthogonal assays to eliminate false positives and biophysical and structural biology methods to select direct non-covalent inhibitors. The activities of identified compounds will be assessed in cellular experiments. The long term goal of our project is to develop potent cell- cycle inhibitors as novel anti-cancer agents.
项目摘要 CDC25s磷酸酶家族代表了细胞周期的重要调节因子,这些调节因子是细胞周期调控所必需的。 活化CDK-细胞周期蛋白复合物以促进细胞周期进程。CDC25A和CDC25B 磷酸酶是经典的原癌基因,其功能的改变促进致癌性。 体内转化。CDC 25磷酸酶在多种癌症中经常过表达, 与预后不良相关。重要的是,小干扰RNA对CDC25的下调已经被证实是一种有效的方法。 显示出抑制肿瘤生长,验证了CDC 25作为非常重要的治疗靶点。 使用小分子靶向蛋白磷酸酶通常是困难的。尽管做了很多努力, 迄今为止尚未描述有效的和非共价的CDC 25抑制剂。这些活性部位 酶是非常浅的,并且缺乏明确的结合口袋。此外,CDC 25具有高反应性, 活性位点半胱氨酸与其他蛋白酪氨酸磷酸酶阻碍筛选和设计工作。在 因此,CDC 25被证明难以被小分子靶向,并且是最有效的抑制剂之一。 迄今为止描述的是醌衍生物,其最可能代表磷酸酶的共价抑制剂。 在这个项目中,我们提出了一种新的方法来开发靶向CDC25B磷酸酶的小分子, 抑制CDC25 B与CDK2/CycA复合物之间的蛋白质-蛋白质相互作用。CDK2/CycA 代表CDC25 B的天然底物,其通过远离活性组分的界面识别。 绝佳的价钱我们建议鉴定在该界面处与CDC25 B结合的小分子化合物,以抑制CDC25 B的表达。 与CDK2/Cyclin A相互作用。我们的建议代表了一种非常创新的方法,以确定有效的和非有效的。 CDC 25磷酸酶的共价抑制剂。我们已经开发出高质量的检测方法来评估蛋白质- CDC25 B和CDK2/CycA之间的蛋白质相互作用,并将使用高通量筛选来鉴定有效的 这种相互作用的小分子抑制剂。屏幕将在大学的CCG中心进行 密歇根州。随后,我们将采用一组正交试验来消除假阳性, 生物物理学和结构生物学方法来选择直接的非共价抑制剂。查明的活动 将在细胞实验中评估化合物。我们项目的长期目标是开发高效的细胞- 循环抑制剂作为新的抗癌剂。

项目成果

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