Developing a targeted chemoprevention strategy for Non-Small Cell Lung Cancer

项目总结/文摘

Project Summary/Abstract    Lung cancer is thought to develop in a stepwise fashion giving us the opportunity to intervene before it becomes  invasive. A novel approach to cure patients of lung cancer is therefore to develop a targeted chemoprevention  strategy to prevent the formation of lung premalignant lesions in the first place. My lab studies airway basal stem  cells (ABSCs) and the signaling pathways involved in their repair and regeneration after injury. Our studies led  us to the conclusion that premalignancy represents a state of excessive self-­renewal of ABSCs with a block in  differentiation  and  we  identified  several  mechanisms  involved  in  stepwise  progression  to  Squamous  Lung  Cancer. One such mechanism involves proliferation of ABSCs via the Wnt-­β-­catenin pathway and in particular  we found that only one of the differential phosphorylation sites, the tyrosine Y489 residue of the β-­catenin protein,  allowed  nuclear  localization  of  β-­catenin  with  concomitant  TCF/LEF  activation  for  proliferation.  We  found  that  phosphorylation  of  other  classically  described  β-­catenin  phosphorylation  sites  only  resulted  in  membranous  localization of β-­catenin. The phosphorylation of β-­catenin at Y489 (p-­β-­cateninY489) is not present in normal  airway ABSCs and is turned on only briefly during normal repair after injury, but it persists in premalignant lesion  ABSCs and in a subset of cells in Squamous Lung Cancer (SLC).   Our  goal  is  to  understand  the  mechanisms  that  drive  phosphorylation  of  β-­catenin  at  Y489  and  discover  compounds to prevent this process. This will allow us to prevent the excessive proliferation of premalignancy  and develop a novel chemoprevention strategy for SLC. We will achieve this goal with the following aims:   Specific Aim 1: To understand the role of p-­β-­cateninY489 in proliferation of ABSCs, premalignant lesions and  lung cancers. We hypothesize that p-­β-­cateninY489 is a common mechanism for proliferation in all histologic  subtypes of lung cancer.  Specific  Aim  2:  To  identify  the  kinase/s  responsible  for  phosphorylation  of  β-­cateninY489  site  in  ABSCs.  We  hypothesize  that  there  are  specific  kinase/s  that  phosphorylate  β-­catenin  at  the  Y489  site  which  drives  proliferation of ABSCs to form premalignant lesions.  Specific  Aim  3:  To  identify  compounds  that  prevent  p-­β-­cateninY489.  We  will  perform  a  targeted  screen  of  compounds that prevent TCF/LEF activation in ABSCs along with a toxicity screen. This will allow us to identify  compounds that inhibit proliferation but are not toxic to ABSCs. Lead compounds from this primary screen will  be taken to a secondary screen with immunofluorescence for p-­β-­cateninY489.  Our highly accomplished research team, the outstanding environment at UCLA and the important biology that is  being  addressed  in  this  proposal  all  provide  a  high  likelihood  that  this  NCI  Provocative  Question  1  will  be  answered for targeting premalignancy in Non-­Small Cell Lung Cancer and lead to the development of a targeted  chemoprevention strategy for Lung Cancer that will save millions of lives.