Highly specific ATR inhibitors for the targeted treatment of a broad spectrum of cancers

高度特异性的 ATR 抑制剂,用于多种癌症的靶向治疗

基本信息

  • 批准号:
    9202326
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 30万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2016
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2016-09-13 至 2018-05-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY Specific targeting of the Ataxia Telangiectasia and Rad3-related kinase (ATR) represents an emerging strategy to treat a broad spectrum of cancers, most notably those that currently lack effective treatments. Suppression of ATR selectively kills cells subjected to oncogenic stress, alternative lengthening of telomeres (ALT) or loss of double strand break (DSB) repair mechanisms (ATM, BRCA1, or BRCA2 deficiency). Indeed, levels of ATR suppression that eliminate such cancers do so with minimal toxicity to tissues under normal proliferative control, including those that are the most sensitive to traditional chemotherapeutics such as the bone marrow and intestine. Therefore, ATR inhibitors provide a new and effective treatment for cancer, one that causes fewer side effects than conventional chemotherapies. Atrin Pharmaceuticals has synthesized a novel series of small molecules that inhibit ATR at low nanomolar concentrations in cultured cells. These compounds have the highest known potency for inhibiting ATR and maintain >833-fold lower in vivo activity towards other kinases of the same family (ATM, DNA-PKcs and mTOR), which are substantially off-targeted by all previously reported ATR inhibitors. Herein, we propose to complete our preliminary evaluation of Atrin’s ATR inhibitor series by: 1) further defining the mechanism of action and enhancing the pharmacologic properties of the ATRN series, and 2) exploring the ability of the ATRN series to kill cancers in combination with conventional therapies. The ultimate goal of this proposed research is to produce a uniquely specific small-molecule inhibitor of ATR that can be applied in the clinic.
项目摘要 共济失调毛细血管扩张和Rad 3相关激酶(ATR)的特异性靶向作用代表了一种新兴的 治疗广谱癌症的战略,特别是那些目前缺乏有效治疗的癌症。 ATR的抑制选择性地杀死受到致癌应激的细胞,端粒的交替延长 (ALT)或双链断裂(DSB)修复机制的缺失(ATM、BRCA 1或BRCA 2缺陷)。的确, 消除这种癌症的ATR抑制水平对正常条件下的组织具有最小的毒性 增殖控制,包括对传统化疗药物最敏感的那些,如 骨髓和肠因此,ATR抑制剂为癌症提供了一种新的有效治疗方法, 副作用比传统化疗要少 Atrin制药公司合成了一系列新的小分子,在低纳摩尔浓度下抑制ATR。 培养细胞中的浓度。这些化合物具有抑制ATR的最高已知效力, 保持对相同家族的其他激酶(ATM、DNA-PKcs和 mTOR),其基本上被所有先前报道的ATR抑制剂脱靶。在此,我们建议 完成我们对Atrin ATR抑制剂系列的初步评估:1)进一步定义 作用并增强ATRN系列的药理学性质,以及2)探索ATRN系列的能力 ATRN系列与传统疗法相结合杀死癌症。这一提议的最终目标是 研究的目的是生产一种独特的特异性小分子ATR抑制剂,可用于临床。

项目成果

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