Characterization of a commensal enteric virus

点击翻译按钮获取中文摘要

PROJECT SUMMARY  The  gut  microbiome  has  fundamental  effects  on  human  health,  which  range  from  enhancing  immune  defense  to  inducing  the  inflammatory  reactions  that  underlie  inflammatory  bowel  diseases  (IBD).  Much  progress  has  been  made  towards  understanding  how  intestinal  bacteria  evoke  these  beneficial  and  harmful  immune responses from the host. By comparison, little is known about how intestinal homeostasis is regulated  by the viral component of the microbiome, the virome, in large part owing to the absence of animal models that  enable  functional  studies  of  commensal  viruses.  We  found  that  murine  norovirus  (MNV)  infection  protects  germ-­free mice and antibiotics-­treated mice from intestinal injury, indicating that an intestinal animal virus can  replace  the  beneficial  functions  typically  provided  by  commensal  bacteria.  We  also  demonstrated  that  MNV  induces  inflammatory  pathologies  in  mice  with  a  mutation  in  Atg16L1,  an  IBD  susceptibility  gene  that  is  essential  for  the  cellular  degradative  process  of  autophagy.  Therefore,  in  a  manner  analogous  to  bacterial  members of the microbiome, MNV can be beneficial while also mediating disease in a genetically susceptible  host. We propose to use MNV infection of mice as a model to address fundamental questions surrounding how  a commensal animal virus affects intestinal homeostasis. We will genetically manipulate both the host and the  virus  to  define  the  molecular  features  of  this  underappreciated  category  of  host-­microbiome  interaction.  In  addition  to  testing  the  role  of  specific  immune  pathways  during  virus-­mediated  protection  against  intestinal  injury, we will investigate how mutation of Atg16L1 disrupts this otherwise beneficial response. Moreover, we  will  determine  whether  the  beneficial  and  adverse  responses  to  MNV  can  be  decoupled.  Functional  characterization  of  intestinal  viruses,  beyond  their  role  as  pathogens,  will  become  increasingly  necessary  to  improve  the  safety  and  efficacy  of  therapies  that  target  the  microbiome.  We  also  anticipate  identifying  new  bacteria-­independent pathways involved in the intestinal injury response and IBD pathogenesis.