Structural studies of human extracellular calcium-sensing receptor

人细胞外钙敏感受体的结构研究

基本信息

  • 批准号:
    9293333
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 31.6万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2015
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2015-08-01 至 2019-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

 DESCRIPTION (provided by applicant): Human extracellular calcium-sensing receptor (CaSR) is a G-protein coupled receptor that maintains Ca2+ homeostasis through the regulation of parathyroid hormone secretion. CaSR also plays important roles in biological processes unrelated to Ca2+ balance such as fetal development. Abnormalities in the CaSR gene are associated with a vareity of Ca2+ homeostatic disorders including potentially life threatening hypercalcaemic conditions. Altered expression of CaSR has also been implicated in other diseases including cancer and Alzheimer's disease. Cinacalcet, an allosteric modulator of CaSR, is used clinically to treat disorders of bone and mineral metabolism. Therefore, elucidating the structure of CaSR may assist the design of valuable therapeutic agents. CaSR functions as a disulfide-tethered homodimer. It activates a diverse array of signaling pathways in a ligand-specific manner. In addition to its principal agonist, extracellular Ca2+, CaSR responds to a variety of agonists, and its activity is regulated by postive and negative allosteric modulators. The first part of this proposal is aimed at understanding the mechanisms by which CaSR recognizes structurally distinct ligands while maintaining binding affinity and specificity. We propose to solve the crystal structures of CaSR ectodomain bound to different agonists and allosteric modulators. The second aim is to identify the conformational changes associated with receptor activation based on the structures of CaSR ectodomain in the resting and active states. We plan to measure the functional effects of mutations that are designed based on these structures to probe the ligand binding sites and homodimer interface. The third part of the proposed research is to elucidate the signal transduction mechanism of CaSR by solving the structures of full-length receptor and its complexes with downstream signaling molecules. A combination of structural and functional analysis of CaSR will advance our understanding of the molecular basis of extracellular Ca2+ sensing and the general activation mechanisms of GPCR dimers.
 描述(由申请人提供):人细胞外钙敏感受体(CaSR)是一种G蛋白偶联受体,通过调节甲状旁腺激素分泌维持Ca2+稳态。CaSR还在与Ca2+平衡无关的生物学过程中发挥重要作用,如胎儿发育。CaSR基因的缺失与多种Ca2+稳态紊乱相关,包括潜在的危及生命的高钙血症。CaSR的表达改变也涉及其他疾病,包括癌症和阿尔茨海默病。西那卡塞是一种CaSR的变构调节剂,临床上用于治疗骨和矿物质代谢疾病。因此,阐明CaSR的结构可能有助于设计有价值的治疗药物。CaSR作为二硫键连接的同源二聚体发挥作用。它以配体特异性方式激活多种信号通路。除了其主要的激动剂,细胞外Ca 2+,CaSR响应于各种激动剂,其活性由正和负变构调节剂调节。该提案的第一部分旨在了解CaSR识别结构不同配体同时保持结合亲和力和特异性的机制。我们建议解决与不同激动剂和变构调节剂结合的CaSR胞外域的晶体结构。第二个目的是根据CaSR胞外域在静息和激活状态下的结构,确定与受体激活相关的构象变化。我们计划测量基于这些结构设计的突变的功能效应,以探测配体结合位点和同源二聚体界面。第三部分是通过解析CaSR全长受体及其与下游信号分子复合物的结构来阐明CaSR的信号转导机制。CaSR的结构和功能分析的结合将促进我们对细胞外Ca2+传感的分子基础和GPCR二聚体的一般激活机制的理解。

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

QING R FAN其他文献

QING R FAN的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('QING R FAN', 18)}}的其他基金

Molecular mechanism of dimeric G protein-coupled receptor signaling
二聚体G蛋白偶联受体信号传导的分子机制
  • 批准号:
    10207012
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 31.6万
  • 项目类别:
Molecular mechanism of dimeric G protein-coupled receptor signaling
二聚体G蛋白偶联受体信号传导的分子机制
  • 批准号:
    10582139
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 31.6万
  • 项目类别:
Molecular mechanism of dimeric G protein-coupled receptor signaling
二聚体G蛋白偶联受体信号传导的分子机制
  • 批准号:
    10382430
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 31.6万
  • 项目类别:
Molecular mechanism of dimeric G protein-coupled receptor signaling
二聚体G蛋白偶联受体信号传导的分子机制
  • 批准号:
    10588166
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 31.6万
  • 项目类别:
Mechanism of activation and modulation in human GABA(B) receptor
人 GABA(B) 受体的激活和调节机制
  • 批准号:
    9982345
  • 财政年份:
    2018
  • 资助金额:
    $ 31.6万
  • 项目类别:
Mechanism of activation and modulation in human GABA(B) receptor
人 GABA(B) 受体的激活和调节机制
  • 批准号:
    10224896
  • 财政年份:
    2018
  • 资助金额:
    $ 31.6万
  • 项目类别:
Mechanism of activation and modulation in human GABA(B) receptor
人 GABA(B) 受体的激活和调节机制
  • 批准号:
    10388693
  • 财政年份:
    2018
  • 资助金额:
    $ 31.6万
  • 项目类别:
Structural Studies of Metabotropic GABA Receptors
代谢型 GABA 受体的结构研究
  • 批准号:
    7915372
  • 财政年份:
    2009
  • 资助金额:
    $ 31.6万
  • 项目类别:
Structural Studies of Metabotropic GABA Receptors
代谢型 GABA 受体的结构研究
  • 批准号:
    8118530
  • 财政年份:
    2009
  • 资助金额:
    $ 31.6万
  • 项目类别:
Structural Studies of Metabotropic GABA Receptors
代谢型 GABA 受体的结构研究
  • 批准号:
    8513349
  • 财政年份:
    2009
  • 资助金额:
    $ 31.6万
  • 项目类别:

相似海外基金

Discovery of a High Affinity, Selective and β-arrestin Biased 5-HT7R Agonist
发现高亲和力、选择性和β-抑制蛋白偏向的 5-HT7R 激动剂
  • 批准号:
    10412227
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 31.6万
  • 项目类别:
Discovery of a High Affinity, Selective and β-arrestin Biased 5-HT7R Agonist
发现高亲和力、选择性和β-抑制蛋白偏向的 5-HT7R 激动剂
  • 批准号:
    10610473
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 31.6万
  • 项目类别:
Supplement to Discovery of a high affinity, selective and beta-arrestinbiased 5-HT7R Agonist Grant
对高亲和力、选择性和 β 抑制偏向 5-HT7R 激动剂发现的补充补助金
  • 批准号:
    10799162
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 31.6万
  • 项目类别:
NMDA RECEPTOR--AGONIST AFFINITY, EFFICACY/TRANSDUCTION
NMDA 受体——激动剂亲和力、功效/转导
  • 批准号:
    6639179
  • 财政年份:
    2001
  • 资助金额:
    $ 31.6万
  • 项目类别:
NMDA RECEPTOR--AGONIST AFFINITY, EFFICACY/TRANSDUCTION
NMDA 受体——激动剂亲和力、功效/转导
  • 批准号:
    6724797
  • 财政年份:
    2001
  • 资助金额:
    $ 31.6万
  • 项目类别:
General Anesthetics and nAcCHOR Agonist Affinity
全身麻醉药和 nAcCHOR 激动剂亲和力
  • 批准号:
    6636512
  • 财政年份:
    2001
  • 资助金额:
    $ 31.6万
  • 项目类别:
General Anesthetics and nAcCHOR Agonist Affinity
全身麻醉药和 nAcCHOR 激动剂亲和力
  • 批准号:
    6326889
  • 财政年份:
    2001
  • 资助金额:
    $ 31.6万
  • 项目类别:
NMDA RECEPTOR--AGONIST AFFINITY, EFFICACY/TRANSDUCTION
NMDA 受体——激动剂亲和力、功效/转导
  • 批准号:
    6266928
  • 财政年份:
    2001
  • 资助金额:
    $ 31.6万
  • 项目类别:
NMDA RECEPTOR--AGONIST AFFINITY, EFFICACY/TRANSDUCTION
NMDA 受体——激动剂亲和力、功效/转导
  • 批准号:
    6539099
  • 财政年份:
    2001
  • 资助金额:
    $ 31.6万
  • 项目类别:
General Anesthetics and nAcCHOR Agonist Affinity
全身麻醉药和 nAcCHOR 激动剂亲和力
  • 批准号:
    6520329
  • 财政年份:
    2001
  • 资助金额:
    $ 31.6万
  • 项目类别:
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了