Epigenetic regulation through the formation and resolution of R loops

通过 R 环的形成和解析进行表观遗传调控

基本信息

  • 批准号:
    9350668
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 285万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2017
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2017-09-30 至 2022-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Project Summary  Chromatin, the packaging for DNA in the eukaryotic nucleus, is a dynamic entity that is affected  by cellular processes such as replication, transcription and repair.  Our views on gene regulation  have  evolved  from  simple  notions  about  changes  in  DNA  sequence,  to  a  more  complex  perspective  that  takes  into  account  multiple  epigenetic  factors  such  as  chromatin  structure,  chromatin composition and three-­dimensional genome organization.  Over the last decade, much  attention  has  been  devoted  to  epigenetic  alterations  in  chromatin,  including  post  translational  modifications  of  chromatin  components,  long  non-­coding  RNAs  that  localize  to  and  regulate  genes,  and  most  recently  large  scale  changes  in  genome  organization  that  affect  interactions  between distant genomic regions.  However, one aspect of epigenetic gene regulation that has  received a surprisingly small amount of attention is the changes in chromatin structure that occur  as a consequence of transcription.  Transcription is pervasive, with over 90% of the eukaryotic  genome producing RNAs.  The common chromatin structures that result from, and depend on  transcription, such as R loops, are likely to contribute significantly to epigenetic gene regulation.   But  exactly  how  is  not  known.    R  loops  are  triplex  nucleic  acid  structures  formed  during  transcription when an RNA, either an mRNA or a long non-­coding RNA, invades dsDNA, forming  an RNA-­DNA hybrid and a displaced ssDNA.  Under normal conditions, R loops function in all  aspects of gene regulation, but aberrant formation of R loops, or mutations in components that  regulate them, is associated with several neurodegenerative diseases and cancers.  R loops are  especially  relevant  in  repeat  expansion  disorders  where  their  unscheduled  formation  results  in  aberrant transcription and disease pathology.  But what causes R loops to form aberrantly or be  resolved  once  created  remains  unknown.    Identifying  the  molecular  players  that  function  at  R  loops is an important step toward targeting R loops for therapies for neurological disorders.  We  will develop new methodologies to isolate and identify R loop regulators, create a framework of  molecular  tools  to  elucidate  mechanisms  of  these  regulators  and  finally  undertake  a  molecular  screening  approach  to  identify  factors  that  facilitate  transcription  through  a  pathogenic  R  loop  forming repeat.  As a result, we expect to identify new regulators of R loops that can lead to novel  therapeutic candidates for neurodegenerative repeat expansion disorders.
项目摘要 染色质是真核细胞核中DNA的包装,是一个受影响的动态实体, 通过细胞过程,如复制,转录和修复。我们对基因调控的看法 已经从简单的DNA序列变化的概念发展到更复杂的 考虑到多种表观遗传因素(例如染色质结构)的观点, 染色质组成和三维基因组组织。在过去的十年里, 注意力一直致力于染色质的表观遗传改变,包括翻译后 染色质成分的修饰,定位于并调节 基因,以及最近影响相互作用的基因组组织的大规模变化 然而,表观遗传基因调控的一个方面, 令人惊讶的是, 作为转录的结果。转录是普遍的,超过90%的真核生物 产生RNA的基因组。常见的染色质结构, 转录,如R环,可能对表观遗传基因调控有显著贡献。 但具体是如何做到的还不清楚。 R环是三链体核酸结构, 当RNA(mRNA或长的非编码RNA)侵入dsDNA时, 在正常情况下,R环在所有的细胞中都起作用。 基因调控方面,但R环的异常形成,或 调节它们,与几种神经退行性疾病和癌症有关。 尤其与重复扩张性疾病相关,其中它们的非计划性形成导致 异常转录和疾病病理。但是,是什么原因导致R环形成异常或 一旦创建,则仍然未知。 识别在R中起作用的分子参与者 环是向靶向R环治疗神经系统疾病迈出的重要一步。我们 将开发新的方法来隔离和识别R环调节器,创建一个框架, 分子工具来阐明这些调节剂的机制,并最终进行分子 通过致病性R环鉴定促进转录的因子的筛选方法 因此,我们希望确定新的R环调节剂,可以导致新的 用于神经变性重复扩增障碍的治疗候选物。

项目成果

期刊论文数量(1)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Targeted Nuclease Approaches for Mapping Native R-Loops.
用于绘制天然 R 环的靶向核酸酶方法。
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    2023
  • 资助金额:
    $ 285万
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    Fellowship
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