The Role of cAMP Signaling in Neuronal Primary Cilia

点击翻译按钮获取中文摘要

PROJECT SUMMARY (CHEN, JI)    Primary cilia are the “cellular antennae” that detect various extracellular signals including hormones. Defects in  primary cilia cause a broad spectrum of human diseases including obesity. The type 3 adenylyl cyclase (AC3)  is the major adenylyl cyclase and a key enzyme mediating the cAMP signal pathway in olfactory sensory cilia  and in primary cilia throughout the central nervous system (CNS). AC3 in olfactory sensory cilia is essential for  the olfactory signal transduction and loss of AC3 leads to anosmia (loss of smell). Moreover, multiple genetic  evidence has demonstrated that defects in AC3 are associated with obesity and depression. Nevertheless, the  functional mechanisms of AC3, and the signaling transduction pathway in primary cilia in the CNS remain to be  elucidated. Because olfactory sensory cilia and neuronal primary cilia are structurally related and share a  common intraflagellar protein transport system, we hypothesize that the cAMP signaling in the primary cilia of  CNS neurons resembles that in olfactory sensory cilia and alteration of this signaling in neuronal primary cilia  impacts obesity and depression. To test this hypothesis, we will first use fluorescent nanoparticles in co-­ immnunostaining experiments and take a mass spectrometry based proteomic approach to identify signal  proteins that transduce the cAMP signaling in the primary cilia of CNS neurons. We will next genetically  engineer a light-­activated adenylyl cyclase into primary cilia to enable optogenetic manipulation of cAMP level  in neuronal primary cilia. We will also determine how cAMP in neuronal primary cilia modulate neuronal  functions. In addition, we will further identify which neuronal ensembles with loss of AC3 leads to obesity and  depression using tissue-­specific AC3 knockout mice. Completion of this project will identify molecular  components that mediate ciliary cAMP signal transduction, generate useful tools for cilium research, and  provide novel insights into the (patho-­)physiological roles of AC3 in obesity and depression.